Вместе с тем Василий решил тотчас же наказать казанского царя Магмет-Аминя, дерзко поднявшегося на нас незадолго до кончины Иоанна III, и весной 1506 года отправил против него на судах войско. Поход этот был неудачен. Наши высадились на берег, построились для боя и пошли под Казань, но татарская конница зашла им в тыл и отрезала от судов; бой кончился полным поражением русских. Получив известие об этом, Василий, нимало не смутясь, в тот же день отдал распоряжение о движении новой сильной рати под Казань, которая подошла туда через два месяца и вновь потерпела полную неудачу. На этот раз казанцы пустились на хитрость: они притворно бежали перед нашими полками и увлекли их за собою на пригородное Арское поле, где в это время как раз была ярмарка, ежегодно собиравшая под Казань торговцев со всего Востока. Русские думали, что казанцы бегут, бросили их преследовать и кинулись на грабеж, которому предавались до ночи. На рассвете же Магмет-Аминь внезапно двинул свои войска на наших, беспечно расположившихся на ярмарочном поле, и нанес им жесточайшее поражение; при этом были убиты князья Курский и Палецкий. Оставшиеся от погрома бросились на суда и поспешно отступили, преследуемые казанцами, которые были остановлены только близ реки Суры московской конницей, шедшей под начальством доблестного Феодора Киселева.
Всех вернувшихся из похода воевод Василий встретил без всякого гнева; он только сложил главное начальствование над ратью с брата своего Димитрия, проявившего оба раза под Казанью полную неспособность распоряжаться войсками, и тотчас же приказал знаменитому полководцу своего отца князю Даниилу Холмскому готовиться идти в третий поход под Казань. Поход этот, однако, не состоялся: Магмет-Аминь поспешил принести повинную, очевидно устрашенный настойчивостью и твердостью великого князя; он вернул всех наших пленных и по-старому признал себя подручником Москвы.
Отправив своих послов осенью 1507 года заключить с Казанью мир, Василий вместе с тем двинул свои войска на запад – воевать Литовскую землю. Причины этой войны заключались в следующем: узнав о смерти тестя, король Александр стал сейчас же готовить свои полки к войне с Москвою, рассчитывая на усобицу, которая там поднимется, так как предполагал, как мы уже говорили, что у сидевшего в заключении Димитрия довольно сильная партия. При этом Александр не замедлил известить и ливонского магистра Плеттенберга, что теперь настала самая подходящая пора, чтобы ударить соединенными силами «на неприятеля веры христианской». Плеттенберг согласился с этим, но отвечал, что надо дождаться конца перемирия и наверное узнать, как будут молодые князья управляться в своем государстве, так как он тоже ждет несогласий между ними.
Рассчитывая, что приготовления Литвы к походу страшат Василия и заставят поднять головы всех недовольных им в Московском государстве, Александр послал вместе с тем в Москву послов своих, Глебова и Сапегу, требовать возвратить Литве все наши прежние завоевания для заключения вечного мира. На это бояре московские вежливо, но твердо объявили, что великий князь владеет только своими землями и их не уступит. Вслед за тем Василий послал напоминание Александру, чтобы он не принуждал жену свою королеву Елену Иоанновну к латинству.
В августе 1506 года Александр умер, не оставив после себя детей.
Это навело Василия Иоанновича на мысль, что в своем лице он мог бы соединить как Восточную Русь, так и Западную, притом совершенно мирным путем. Для этого он отправил сестре Елене тайный наказ, в котором говорил, что она может прославить себя навеки этим великим делом, и предложил ей переговорить с епископами, панами, всей радой и земскими людьми об избрании государем на Литве своего брата – московского великого князя. Однако этому мудрому замыслу Василия не суждено было осуществиться. Елена прислала ответ, что королем Польским и великим князем Литовским уже выбран брат Александра – Сигизмунд.
В связи с этим избранием Сигизмунда в Литве встала сильная смута и усобица.