Царь Борис счел действия Федора Ивановича нерадением о государевом деле и отправил на воеводство в Орел. На его место прибыла вся армия под руководством Ф. И. Мстиславского. Правда, и она не добилась успеха. В Орле Шереметев пробыл недолго. В середине апреля пришла весть, что царь Борис внезапно умер. Многие сочли это Божьим предзнаменованием и отправились на службу к Лжедмитрию I. В числе них был и наш герой. Будучи глубоко и незаслуженно обиженным, он не захотел служить Годуновым, хотя неизвестно, верил ли он в истинность «царевича Дмитрия». В конце апреля Федор отправил гонца в Путивль, сообщавшего самозванцу, что Орел вместе со всем гарнизоном переходит на его сторону. Для оставшегося без войска и польских сторонников Лжедмитрия это было очень важным.
После воцарения «Дмитрий» наградил Федора Ивановича за службу и веру в его истинность. Он получил боярский чин и достаточно высокое 16-е место в Совете светских лиц (из 40). Для воеводы это было настоящим взлетом, на который при Годуновых он рассчитывать не мог. Однако очень скоро самозванец перестал нравиться русской знати, в том числе и Шереметеву. Он был равнодушен к православной вере и обычаям предков, вел себя слишком развязно, чванливо, самоуверенно. Его авантюрные планы по искоренению ислама и разгрому Крымского ханства и Турции у всех вызывали недоумение и даже страх. Русское государство было не готово к сражению со столь грозными противниками. Когда же в Москве появилась невеста — Марина Мнишек с многочисленными родственниками, желавшими занять ведущее место у царского трона, то всем стало ясно, что Лжедмитрия пора свергать.
Ф. И. Шереметев принял самое активное участие в заговоре В. И. Шуйского. После свадьбы самозванца он должен был с войском отправиться в Елец, где был создан плацдарм для осады Азова. Но воевода не стал торопиться. Для видимости он отправился в ближнее Подмосковье и стал ждать вестей из столицы. В случае необходимости он должен был помочь заговорщикам. Но это не потребовалось. Шуйский организовал переворот исключительно умело и хитроумно. 17 мая 1606 года Лжедмитрий был убит, а сам главный заговорщик тут же сел на вакантный престол. Мы не знаем, как отнесся к этому Федор Иванович. Возможно, как и все бояре, он довольствовался тем, что новый царь добровольно согласился ограничить свою власть в пользу Боярской думы и сохранил все пожалования самозванца. Вскоре наш герой получил новое задание — отправиться в Поволжье, разгромить «царевича Петрушу» и привести тамошнее население к присяге В. И. Шуйскому. Покидая столицу, он вряд ли думал, что вернется в нее только через 4 года. Интересно отметить, что «царевич Петруша», с которым предстояло бороться Федору Ивановичу, по одной из версий, называл себя неродившимся сыном царевича Ивана и его сестры Елены. Естественно, что верить в истинность этого самозванца было совершенно невозможно, хотя служба мнимому родственнику для Шереметева могла быть очень выгодной.
В Поволжье выяснилось, что Петруша отправился в Путивль, чтобы примкнуть к И. Болотникову, в Астрахани же находится мятежный воевода И. Д. Хворостинин, который объявил себя сторонником якобы спасшегося «царя Дмитрия» и отказался признавать законность узурпатора Шуйского. С ходу взять хорошо укрепленный город Федору Ивановичу не удалось. Пришлось отступить и зазимовать на волжском острове Балчик. Там его войско было вынуждено голодать, и страдать от зимних холодов, а также служить охраной для полутора тысяч астраханских купцов, которые покинули мятежный город из-за опасения быть ограбленными. К весне из-за недоедания среди воинов началась цинга. Однако мужественное «стояние» Шереметева вскоре было вознаграждено. Жители Астрахани осознали, что никакого «царя Дмитрия» нет, а есть лишь любители легкой наживы, желающие поживиться за счет доверчивости простых людей. Они «били челом и целовали крест царю Василию Ивановичу». Церемонию крестоцелования осуществлял сам воевода. Правда, после его ухода они вновь взбунтовались против Шуйского.
Хотя сторонники Лжедмитрия II покинули Поволжье, обстановка там оставалась напряженной. Волновались казаки у Царицына, ногайцы на Урале, татары у Казани. Всюду приходилось энергичному Федору Ивановичу наводить порядок. Под его началом вскоре уже был не 18-тысячный отряд, а целая Понизовая рать, возросшая за счет местных казаков и городовых дружин.