Главной заботой Великой государыни старицы была женитьба царствующего сына. Ведь он должен был стать основателем новой династии и непременно иметь потомство. Еще во время клинской ссылки юный Михаил подружился с племянницей одного из приставов Марией Хлоповой. Детская привязанность навсегда запала в его душу. Поэтому на семейном совете было решено, что лучшей невесты для царя не сыскать. Девушка была из древнего рода, имевшего обширные родственные связи с московской знатью: Нагими, Олферьевыми, Шереметевыми, Троекуровыми, Сабуровыми и другими. Один из ее предков, Илья Алексеевич, был постельничим Ивана Грозного, а его сестра — матерью Анны Васильчиковой, пятой жены царя. Дочь Ильи Алексеевича Мария стала женой И. С. Нагого, родственника последней жены царя Ивана IV Марии Нагой. В числе родственников Хлоповых были и Марфа Собакина, третья жена Ивана Грозного, и Елена Шереметева — последняя жена царевича Ивана Ивановича. Все это свидетельствовало о том, что Мария Хлопова была весьма подходящей кандидатурой для царя Михаила Федоровича.
В 1616 году начались приготовления к свадьбе. Марию поселили в верхних покоях царского дворца и нарекли царицей Анастасией, видимо, в память о знаменитой бабке Михаила. При дворе оказались и все ее довольно многочисленные родственники. Это заставило потесниться прежних фаворитов, в первую очередь братьев Салтыковых.
Как-то раз царь Михаил отправился в Оружейную палату осматривать оружие. Вместе с ним пошли Хлоповы и Салтыковы. Мастера показали царю турецкую саблю, и все присутствующие стали восхвалять ее боевые достоинства. Только Михаил Салтыков сказал: «Вот невидаль, и московские мастера такую сделают». На это Гаврила Хлопов заметил, что «сделать-то сделают, но не такую». Возмущенный Салтыков вырвал саблю из рук Хлопова и сердито заявил, что тот ничего не смыслит в оружии, поэтому так и говорит. В итоге между спорщиками произошла перепалка, чуть было не перешедшая в драку. С этого времени между Салтыковыми и Хлоповыми началась открытая вражда, самым отрицательным образом сказавшаяся на царской невесте.
Как-то раз Михаил Салтыков предложил Марии выпить некоего снадобья из аптеки, улучшающего аппетит. Девушка попробовала его, но потом почувствовала боли в животе, а через некоторое время у нее началась рвота. Больше к этой настойке она не прикасалась. На самом деле у Марии был весьма неплохой аппетит. Особенно любила она всякие сладости: засахаренные фрукты, орешки, медовые коврижки, фигурки из сахара, заменявшие в то время конфеты. Всего этого было вдоволь в царских кладовых, и никто не запрещал царской невесте лакомиться от души. Однако через некоторое время у нее вновь началась рвота. Пришлось обратиться за помощью к Михаилу Салтыкову, ведавшему вопросами здоровья царской семьи. Тот позвал доктора Валентина Бильса и лекаря Балцера. Врачи осмотрели Марию и пришли к выводу, что у нее легкое заболевание печени от неправильного питания. Девушке посоветовали исключить из рациона сладости, жирные и острые блюда.
О нездоровье невесты сына стало известно и Марфе Ивановне. Она решила все точно разузнать у племянников. Главное, что ее волновало, сможет ли Мария рожать здоровых детей? Михаил и Борис решили, что пора отомстить Хлоповым и, используя болезнь Марии как предлог, выгнать соперников из дворца. Они тут же заявили, что болезнь невесты неизлечимая и что детей у нее, скорее всего, не будет. Это известие напугало Марфу. Она решила, что Хлоповы умышленно обманули Михаила и попытались подсунуть ему свою больную дочь, чтобы приблизиться к трону. Обо всем она доложила сыну и ближайшим родственникам. На общем совете было решено наказать обманщиков и отправить их вместе с Марией в ссылку в Тобольск. Так несчастная девушка без всякой вины со своей стороны оказалась в изгнании в Сибири.
Михаилу, видимо, было трудно забыть свою детскую любовь, поэтому вопрос о женитьбе отложили до лучших времен. К тому же в следующем году резко обострились отношения с Речью Посполитой. Дело дошло до того, что королевич Владислав во главе войска вторгся на русскую территорию. Сначала он попытался взять ряд приграничных городов, а потом двинулся к Москве. Осенью 1618 года началась осада столицы.