Пушные богатства привлекли в Среднюю Сибирь русских. Первые неясные упоминания русских «самовидцев» о Сибири относятся к концу XI — началу XII в. Но только после покорения Казанского ханства и похода Ермака русские устремились в Среднюю Сибирь широким фронтом.
Конец XVI — начало XVII в. были эпохой Великих географических открытий русскими Северной Азии. Открытия и первое знакомство с неизвестными просвещенному миру сибирскими землями сочетались с непосредственным их освоением русскими — казаками, «промышленниками» (охотниками, промышлявшими пушнину), «гулящими» людьми (беглыми).
В первую очередь осваивалась северная часть Средней Сибири. В 1607 г. у устья Нижней Тунгуски было срублено Туруханское зимовье. Около него быстро вырос город Новая Мангазея (нынешнее село Туруханск) — первая русская столица Средней Сибири. Отсюда русские казаки и промышленники совершали свои беспримерные походы в страны «полночные», «встреч солнца» и «на полдень». Большими дорогами им служили реки Енисей, Нижняя Тунгуска, Вилюй, Лена и Ангара.
К 1619 г., направившись из Туруханска, русские мореходы обогнули мыс Челюскин за 260 лет до Норден-шельда, незаслуженно считавшегося до 1940 г. в этом отношении первым. В 1619 г. возникает г. Енисейск, долгое время бывший самым большим торговым и административным центром Средней Сибири. На красных кручах в устье р. Кичи закладывается Красноярск (1628), который, впрочем, до строительства железной дороги не играл видной роли в исследовании и освоении Сибири. В 1630 г. возникают остроги на Лено-Ангарском междуречье: Ленский Волок — современный Илимск и Братск у ангарских порогов. Через год основываются Усть-Кут и Киренск, в 1632 г. — Якутск и Жиганск, а в 1633 г. — Амгинское в низовье р. Амги.
Так, в течение 25 лет наиболее богатая «мягкой рухлядью» — валютой того времени — таежная Средняя Сибирь была «начерно» освоена русскими от западных до крайних восточных пределов.
Немногим позже возникли города и в южной, менее богатой пушниной, лесостепной части, которая населялась скотоводами бурятами. В 1648 г. был заложен Нижнеудинск, в 1652 — Иркутск, в 1653 — Балаганск, в 1654 г. — военный форпост Бельск.
В Якутске, Илимске, Бельске сохранились остатки крепостей — построек этой эпохи.
К 40-м годам XVII в. стала давать товарный хлеб первая житница Средней Сибири — илимская пашня — земли, расположенные по долинам Илима и средней Ангары. Илимск из опорного перевалочного пункта становится среднесибирским центром снабжения продуктами.
Вторым этапом в исследовании Средней Сибири была работа специально снаряженных комплексных экспедиций; начало их организации положил Петр I. Так, по специальному его указанию в 1722–1725 гг. Д. Мессершмидт совершает путешествие по Енисею, Нижней Тунгуске, Ангаре и верховью Лены. Им были сделаны обстоятельные описания природы и населения, собраны коллекции, открыты графит и уголь на Нижней Тунгуске, мрамор и поваренная соль.
Исключительной по научным результатам была Великая Северная экспедиция (1733–1743). Ее работами на карту были положены северные окраины Сибири, издан «Атлас Российский», описаны рельеф, ископаемые льды, флора, фауна. Имена участников экспедиции братьев Лаптевых, супругов Прончищевых, Челюскина, Овцына, Стерлигова увековечены на карте Средней Сибири.
По инициативе М. В. Ломоносова были организованы академические экспедиции (1768–1774), в которых П. Паллас, И. Георги, В. Зуев исследовали южную часть Средней Сибири. Много сделал для поисков полезных ископаемых и развития горных производств Э. Лаксман (1789–1796).
Большой вклад в изучение климата, в развитие краеведения огородничества внесли ссыльные декабристы (1826–1847).
Новым этапом исследования следует считать 1838 г. — год открытия россыпного золота на Енисейском кряже. Это открытие заставило посмотреть на Среднюю Сибирь не только как на пушную колонию, но и как на «кладовую» полезных ископаемых. Золото искали повсюду.
Анализ физико-географических явлений с комплексными характеристиками для больших пространств Средней Сибири от Красноярска до устья Таймыры и до Алдана впервые сделал А. Ф. Миддендорф (1843–1844).
С 1851 г. в Иркутске, торговом и культурном центре Сибири — «сибирском Петербурге», начал деятельность Сибирский отдел Русского географического общества. Им организованы экспедиции в Центральную Якутию — Р. К. Маака (1853); в Иркутский и Тунгусский бассейны и Оленёк — А. Л. Чекановского (1869–1873); в Приангарье — И. Д. Черского (1873–1891); к устью Енисея — И. А. Лопатина (1877).
В конце 80-х годов XIX в. учрежден Геологический комитет, начавший систематическое изучение геологии Сибири под руководством В. А. Обручева. Комитетом изысканы трассы железной дороги, изучены золотоносные и угольные районы.
В августе 1898 г. Иркутск соединился железной дорогой со столицей России. Это дало новый культурный и экономический толчок, и Иркутск обогнал в своем развитии многие более древние города.