Стресс и патология

Кроме того, тимус функционирует как лимфопоэтический орган, в котором происходят размножение и дифференцировка Т-лимфоцитов с последующей эмиграцией их на периферию, что несомненно оказывает влияние на временную организацию перераспределения клеточных элементов лимфоидной системы. Показано, что суточные ритмы лимфоцитоза периферической крови у человека обусловлены колебаниями Т-лимфоцитов, отражающими динамику тимусного лимфопоэза [197]. У мышей около 70 % лимфоцитов периферической крови представлено Т-клетками [325], суточный ритм лимфоцитоза крови находится в противофазе к ритму цитоза тимуса, пик лимфоцитоза крови и минимум клеточности тимуса в суточном цикле наступают после максимума митотической активности клеточных элементов вилочковой железы [331]. Это означает, что у мышей, как и у человека, суточная динамика лимфоцитоза периферической крови отражает последовательность процессов пролиферации и выселения клеток из центрального органа иммунитета.

Для модуляции суточных ритмов метаболической активности лимфоцитов может иметь значение функция тимуса как эндокринной железы, продуцирующей факторы, необходимые для созревания и дифференцировки Т-клеток как в самом органе, так и на периферии [191]. Гуморальные факторы тимуса (тимозин, тимарин, Т-ак-тивин и др.) синтезируются в клетках ретикулярного эпителия вилочковой железы и представляют собой полипептиды с характеристиками гормонов [351]. Как и большинство полипептидных гормонов, тимусные факторы действуют на клетки-мишени через стимуляцию

биосинтеза цАМФ в аденилатциклазной реакции [425], с последующей активацией цАМФ-зависимых протеин-киназ, катализирующих фосфорилирование ядерных и мембранных белков, а также ряда ферментов, лимитирующих дифференцировку и созревание лимфоцитов, включая экспрессию генетической информации, модуляцию функции мембран и ферментных ансамблей [43, 179]. Генерация гормонов тимуса осуществляется по типу суточного ритма, находящегося почти в противофазе к ритму секреции кортикостероидов [359].

Поэтому не исключено, что утренне-дневное повышение уровня лимфоцитов в крови интактных мышей, главным образом за счет АЦ⁺⁺-фракции (лимфоциты с высокой активностью аденилатциклазы), связано с максимальной продукцией в этот период гормональных факторов тимуса [92], которые, стимулируя дифференцировку периферических Т-клеток, действуют через систему аденилатциклаза-цАМФ [425]. Очевидно, пермиссивный вклад в этот эффект дает и анафаза циркадного ритма глюкокортикостероидов, поскольку чувствительность Т-лимфоцитов к тимозину находится в обратной зависимости от уровня гормонов коры надпочечников в плазме крови [191], минимум которых у крыс и мышей наблюдается именно в утренние и дневные часы [359]. Показаны обратные взаимоотношения в суточных колебаниях количества Т-лимфоцитов в периферической крови и уровня кортизола в плазме у людей [362]. Наличие функциональной связи между этими биоритмами подтверждается опытами с удалением гипофиза или надпочечников у лабораторных животных и исследованием ритмов лимфоцитоза у больных с надпочечниковой недостаточностью, зафиксировавших исчезновение или сглаживание суточных колебаний содержания лимфоидных клеток в крови во всех случаях гипофункции гипофизадреналовой системы [114, 242, 310, 421].

Следовательно, можно сделать вывод, что циркадные осцилляции лимфоцитоза в периферической крови – это стрессобусловленные колебания, а глюкокортикостероиды как эффекторные гормоны стрессреализующей системы (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось) являются их непосредственными модуляторами. Значимость гормонов коры надпочечников как эндогенных регуляторов суточного ритма количества лимфоцитов в крови подчеркивает факт его инверсии под влиянием 7—10-дневного введения гидрокортизона в середине периода дневного сна животных, когда концентрация кортикостерона в крови у мышей минимальна [92]. Стрессорный характер сдвигов документируется данными литературы [31] и результатами наших опытов, свидетельствующих о том, что уровень лимфопении в крови крыс при иммобилизационном стрессе зеркально отражает содержание в плазме 11-оксикортикостероидов (рис. II-19, рис. II-21). А из факта, что гипофизэктомия [31] и адреналэктомия (рис. II-21) предотвращают развитие лимфопении в крови животных при воспроизведении иммобилизационного стресса, следует, что уровень лимфоцитоза – это функция концентрации стероидных гормонов в крови.