Стресс и патология

Ранее было показано, что при гиперкортицизме (7-дневное введение гидрокортизона) активность Г-6-Фазы в печени крыс достоверно повышается, а при гипокортицизме (7-дневная адреналэктомия) – снижается [18]. Хроническое перераздражение секреторных элементов коры надпочечников, которое имеет место при развитии истощающего иммобилизационного стресса по Г. Селье, вызывает монотонную активацию Г-6-Фазы в гепатоцитах (рис. II-24).

На этом фоне резким контрастом выглядит снижение активности фермента к 12 ч опыта, когда по расчетам Г. Селье наступает фаза резистентности иммобилизационного стресса, сопровождающаяся существенным уменьшением концентрации 11-ОКС в крови (рис. II-19). Особенно отчетливо этот сдвиг воспроизводится у крыс, получавших тиамин, который, обладая инсулиноподобным действием, способен самостоятельно уменьшать амплитуду стероидогенной реакции надпочечников при стрессе [18].

Рис. II-24. Содержание глюкозы (1), глюкозо-6-фосфата (2), активность гексокиназы (3) и глюкозо-6-фосфатазы (4) в печени крыс в различные сроки иммобилизационного стресса

Учитывая четко установленный механизм двойственного гормонального контроля синтеза ферментного белка, специфически расщепляющего Г-6-Ф [437] при анализе собственных данных, легко предположить, что изменение активности Г-6-Фазы в печени всегда зависит от несбалансированного усиления потока «плюс» (инсулиновой) или «минус» (кортикостероидной) информации к репрессору [61] соответствующего генетического локуса. С этих позиций труднее объяснить обнаруженные сдвиги на уровне гексокиназы, которая в отличие от глюкозо-6-фосфатазы не является гормониндуцибельным ферментом [122]. Действительно, при суточной экспозиции иммобилизации по Г. Селье активность ГК в печени стрессировавшихся крыс падает вдвое, а у животных, подвергавшихся аналогичному воздействию, но на фоне тиамина, она в такой же степени увеличивается (рис. II-25).

Рис. II-25. Влияние тиамина на содержание глюкозы (1), глюкозо-6-фосфата (2), активность гексокиназы (3) и глюкозо-6-фосфатазы (4) в печени крыс в различные сроки иммобилизационного стресса

Хотя считается, что ГК не контролируется инсулином [122], ее ингибирование и стимуляция в принятых условиях опыта фактически накладываются на однонаправленные колебания инсулинового фона: в конце фазы резистентности истощающего стресса (24 ч иммобилизации), когда отмечается повторный и уже критический всплеск стероидогенеза (рис. II-19), очевидно, имеет место развитие функционального стероидного диабета [329], а активирующее инсулиногенез действие тиамина особенно сильно проявляется как раз при гипофункции β-клеток поджелудочной железы [18]. Воспроизведение стимулирующего влияния тиамина на уровне независящей от него ГК также заставляет искать какие-то альтернативные варианты гормонального опосредования данного эффекта. В качестве исходных предпосылок здесь могут быть приняты во внимание следующие: 1) генетическая детерминированность сдвигов ГК (в оптимальных условиях определения активности фермента обнаруженные эффекты обусловлены изменением массы ферментного белка); 2) ГК – это маркер пролиферации [61]. В совокупности эти предпосылки выстраиваются в схему генетического триггера, где инсулин играет роль промотора пролиферации камбиальных элементов [4], а у дифференцированных клеток активирует аутосинтетические гены, обеспечивающие восстановительные биосинтезы (белков, липидов, углеводов) и внутриклеточную регенерацию. В обоих случаях инсулин «толкает» маятник генетического триггера клетки из одного устойчивого состояния в другое (работа – репарация) через снижение внутриклеточного уровня цАМФ, который, согласно

Б. Гудвину [35], блокирует оперон пролиферации (аутосинтетические гены). Гормональнообусловленное подавление активности аденилатциклазы и падение содержания цАМФ показаны для всех органов-мишеней [350], в том числе и для печени [27], где эффекты инсулина особенно ярко проявляются на фоне противоположного действия стрессорных гормонов [323].

В основе уникальной способности инсулина тормозить различные эффекты множества контринсулярных гормонов, очевидно, лежит механизм его разнонаправленного влияния на тканевую концентрацию цАМФ и цГМФ [18, 25, 171]. Считается, что реципрокные взаимоотношения цАМФ и цГМФ на клеточном уровне обеспечивают динамический контроль, т. е. «включение» и «выключение» внутриклеточных систем, претерпевающих при своем функционировании противоположно направленные сдвиги [294].