Стресс и патология

Регуляция пролиферации у эукариот осуществляется с помощью механизма строгого контроля, при котором определяющим фактором является равновесие двух антагонистов [276]. Они могут быть как внутриклеточными (цАМФ и цГМФ, катионы и анионы, различные реципрокные инициаторные белки для каждой фазы митотического цикла), так и внеклеточными (стрессорные гормоны и инсулин). На протяжении клеточного цикла концентрации цАМФ и цГМФ изменяются противонаправленно, что является основанием для утверждения о взаимном антагонизме этих циклических нуклеотидов. В большинстве случаев между концентрацией цАМФ и пролиферацией клеток была обнаружена обратная зависимость, а с содержанием цГМФ – прямая [204]. Монобутирильные производные цАМФ и цГМФ, которые хорошо проникают через клеточную мембрану, легко индуцируют отрицательную и положительную плейотропную реакцию в культуре фибробластов [393]. Экзогенный цГМФ даже в такой низкой концентрации, как 10^—6 М, стимулирует не только пролиферацию, но и гидролиз цАМФ [364]. Из этого следует, что стрессорные гормоны и все физиологические факторы, способные повышать внутриклеточную концентрацию цАМФ (отрицательный сигнал) и (или) уменьшать концентрацию цГМФ (положительный сигнал), можно рассматривать как неспецифические ингибиторы пролиферации [204]. Естественно, что как активаторы пролиферации могут квалифицироваться все факторы, способные вызывать противоположные сдвиги, например инсулин, который устраняет контактное торможение и активирует клеточный цикл фибробластов через увеличение в них соотношения цГМФ/цАМФ с 0,18/22,0 до 2,00/17,0 [324].

К их числу, очевидно, принадлежит и тиамин, который усиливает положительное и снижает отрицательное плейотропное влияние внешних эффекторов, т. е. оптимизирует вклад инсулиногенной и стероидогенной составляющих иммобилизационного стресса в пролиферацию лимфоцитов, что может служить основанием для разработки соответствующего регламента тиаминопро-филактики и тиаминотерапии стрессорных иммунодефицитов.

5.5. Тиамин и ферментные маркеры генетического триггера гепатоцитов при стрессе

Триггеры, т. е. системы, способные неопределенно долго находиться в любом из двух возможных устойчивых состояний, играют большую роль в биохимической регуляции гомеостаза [192]. Функционирование триггерного механизма in situ можно оценить с помощью ферментных маркеров. Например, активность глюкозо-6-фосфатазы (Г-6-Фазы) печени у эмбрионов практически отсутствует, впервые она появляется в пренатальном периоде, затем резко возрастает в период рождения и остается на высоком уровне у взрослых животных, а активность гексокиназы, наоборот, максимальна у эмбрионов млекопитающих и снижается по мере онтогенетического развития [61]. При малигнизации ткани активность Г-6-Фазы падает, а активность гексокиназы (Гк) увеличивается пропорционально скорости роста опухоли [61]. Следовательно, первый фермент является маркером дифференцировки, а второй – маркером пролиферации. Сдвиги активности обоих ферментов лимитируются не их оборачиваемостью, а изменением массы ферментного белка, реализуемого через геном клетки [437] с помощью промоторов дифференцировки (адреналин, гидрокортизон [35]) и пролиферации (инсулин [4]). Предложенная Г. Вебером схема срочной и хронической адаптации данных ферментов [436] фактически описывает перекрестную регуляцию их синтеза и в этом смысле является аналогом генетического триггера Ф. Жакоба и Ж. Моно [111].

Известно, что активность Г-6-Фазы в печени у интактных мышей максимальна в темноте и минимальна в светлое время суток, когда функция надпочечников имеет соответственно максимальные и минимальные значения [212]. Поскольку в принятых условиях повышение уровня кортикостероидов в крови количественно соответствовало степени активации глюкозо-6-фосфатазы и включению [¹⁴С]-оротовой кислоты в общую РНК печени [18], можно допустить, что эта корреляция обеспечивается гормональной индукцией синтеза фермента. Согласно модели перекрестной регуляции генетических локусов, активация оперона дифференцировки автоматически блокирует оперон клеточного деления [245]. Действительно, по данным Ф. Халберга, время наибольшего количества митозов в эпидермисе уха и печени у мышей приходится на утренние часы, когда наблюдается анафаза суточного ритма кортикостероидов в крови, а наименьшего – на вечерние, что соответствует его акрофазе [303]. Существует представление, что в течение суток клетки беспрепятственно проходят все этапы подготовки к делению, но вследствие различного уровня энергетического обмена в организме в утренние и вечерние часы неодинаковое их количество вступает в митоз.