Стресс и патология

Стрессреализующие (адреналин – кортикостероиды) и стресслимитирующие (инсулин) гормоны, активируя мембранные или цитоплазматические рецепторы (S₁ и S₂), синергично с ферментами Е₂ (аденилатциклаза) и Е₁ (гуанилатциклаза) инициируют производство внутриклеточных посредников (циклические нуклеотиды). Далее в соответствии с концепцией оперона цАМФ – корепрессор синтеза Е₁, соединяясь с репрессором R₁, блокирует оператор структурного гена О₁, препятствуя образованию мРНК_1, мРНК_П и митотических белков (Р_М). А цГМФ – корепрессор синтеза Е₂ вместе с R₂ репрессирует синтез мРНК₂, мРНК_Д и специфических функциональных белков (Р_Д).

Динамика существенных переменных в этой симметричной модели триггера описывается следующей системой дифференциальных уравнений.

Изменение концентрации мРНК соответствует

Член А / (В + [Re]ⁿ) представляет собой скорость синтеза мРНК на ДНК, которая пропорциональна вероятности застать оперон свободным. Последняя, в свою очередь, лимитируется концентрацией свободного репрессора Re₁. А и В – постоянные, зависящие от констант скорости реакции А = В = k_—1/k₁. Поскольку неактивный репрессор находится в избытке, n – концентрация активного репрессора будет пропорциональна количеству корепрессора в другой половине системы, которое, в свою очередь, пропорционально количеству фермента в той же половине системы. Тогда для n = 2 (n > 1 – условие триггерности исследуемой модели) получим:

Изменение концентрации ферментов описывается уравнениями

В любом из двух устойчивых состояний амплитуда триггера (отношение цАМФ / цГМФ) зависит в основном от интенсивности синтеза мРНК. Варьируя этот параметр, можно получить любое отношение специфических корепрессоров в стационаре. Для переключения триггера путем специфического (гормонального) сигнала необходимо хотя бы на очень короткий период изменить концентрацию соответствующего специфического вещества (корепрессора, фермента или мРНК) по меньшей мере во столько раз, какова амплитуда триггера. Далее система сама переходит в другой режим за счет механизма собственного подкрепления (реципрокное увеличение синтеза соответствующего корепрессора).

Представленная схема общего типа взаимодействия между указанными группами генов предельно упрощена, ее не следует понимать буквально, однако она решает поставленную задачу – позволяет рассмотреть динамическое поведение системы. Согласно схеме, гены связаны с различными клеточными функциями и со средой через специфические рецепторы, которые могут реагировать на гормональные сигналы и изменять внутриклеточное состояние. Связывание гормонального эффектора дифференцировки (стрессреализующие гормоны) с рецепторным аппаратом лимфоцитов вызовет увеличение в них уровня цАМФ и соответственно блокирование белков митоза, что может привести к новому стационарному состоянию с пониженной скоростью пролиферации и постепенному дрейфу системы в направлении дифференцировки. При этом в результате репрессии митотического оперона клеточного цикла и снижения уровня цГМФ, подавляющего вместе с R₂ оперон дифференцировки, будет производиться все больше и больше цАМФ (и соответственно R₁цАМФ), что в конце концов приведет к полному прекращению пролиферации и остановке клеточного цикла.

С другой стороны, связывание митогенных факторов роста (инсулин) с рецепторами клеточной мембраны через повышение в лимфоцитах уровня цГМФ будет с зеркальной точностью инициировать пролиферацию в ущерб дифференцировке.

О митогенной активности инсулина свидетельствуют следующие факты. На клетках печени показано, что действие инсулина можно воспроизвести с помощью бивалентных антител к его рецептору или их бивалентных фрагментов F(ab^′)₂-фрагментов, способных «сшивать» на поверхности клетки-мишени несколько рецепторов для этого гормона. Моновалентные Fab-фрагменты способны лишь блокировать связывание инсулина рецепторами, однако если восстановить бивалентность, добавив в среду инкубации еще антитела против Fab^′-фрагментов, то снова обнаруживаются те же инсулиноподобные эффекты. Действие субоптимальных концентраций инсулина заметно увеличивается после добавления в среду антител к этому полипептиду [327]. Следовательно «сшивка» рецепторов имитирует и лимитирует эффект гормона.