Стресс и патология

Инкубация флуоресцентно меченого инсулина с лимфоцитами приводит к образованию на их поверхности «шапок» (cap) [399]. Такие же образования (caps) обнаружены при инкубации лимфоцитов с аналогично мечеными антителами к инсулиновым рецепторам. По данным Шлессингера, сразу после взаимодействия инсулина с клетками (в течение 1 с) в результате локальной агрегации образуются микрокластеры, невидимые под микроскопом, которые затем разрастаются до хорошо различимых флуоресцирующих пятен, содержащих сотни рецепторных молекул. В течение короткого времени от нескольких секунд до 10 мин процесс кластеризации охватывает всю клеточную поверхность и включает в себя движение гормонрецепторных комплексов на расстояние до нескольких микрон. Такая агрегация является обязательным условием для нормального протекания процессов интернализации [399].

Существенно, что инсулин сам способен регулировать экспрессию собственных рецепторов на поверхности лимфоцитов, лимитирующей пролиферацию [98].

Важность гормонального контроля пролиферации иммунокомпетентных клеток подчеркивает тот факт, что экспрессия инсулиновых рецепторов на лимфоцитах увеличивается при любой активации их клеточного цикла: в смешанной культуре [309], при использовании антигенов или поликлональных митогенов [433]. Методом проточной цитометрии установлено, что на разных фазах клеточного цикла стимулированные ФГА лимфоциты несут разное число рецепторов для инсулина – в фазе G₀ – 35, в фазе G_1a – 465, в фазе G_1b – 5554 [433].

С помощью специфических антител против ФГА доказано, что этот лектин в отсутствие макрофагов «включает» только процесс выхода клеток из состояния покоя в цикл клеточного деления, что на языке символов может быть обозначено как (G₀/G₁) переход [132].

Считается, что in vivo инициирующим механизмом включения (G₀/G₁) перехода является физиологическая недостаточность данного типа клеток, при этом избыток одного из внешних факторов становится выше определенного критического уровня и инициирует цикл [42]. Сам по себе (G₀/G₁) переход обычно не приводит к пролиферации. Для ее запуска необходим дополнительный сигнал, включающий следующий и основной (G₁/S) переход. Инициация S-фазы и включение механизма синтеза ДНК является результатом действия на клетку второго сигнала, который может быть представлен специфическими активирующими факторами или неспецифическими агентами, содержащимися в сыворотке крови [42].

Поскольку существуют веские экспериментальные доказательства включения (G₀/G₁) и (G₁/S) переходов при импульсной активации гуанилатциклазы и (или) угнетении аденилатциклазы [236], становится очевидным, что роль первого и второго сигналов может выполнять один и тот же эффектор, например Кон-А, способный повышать уровень цГМФ в лимфоцитах. Данный лектин отличается настолько высоким сродством к рецептору инсулина, что Кон-А-сефарозу используют для выделения этих рецепторов [264], а его митогенная активность не зависит от присутствия макрофагов или их продуктов [434]. Последнее означает, что Кон-А «включает» оба перехода (G₀/G₁) и (G₁/S), и его действие имитирует инсулиновый механизм активации пролиферации, так как осуществляется через «сшивание» инсулиновых рецепторов и активацию гуанилатциклазы [132]. Сукцинил-Кон-А, не обладающий митогенной активностью, предотвращает постмитотическую трансформацию фагоцитов в ранней фазе G₁, что приводит к стабилизации фазы покоя.

Для деблокирования (G₀/G₁) перехода клеток в позднюю фазу G₁ необходимо было отмыть их от сукцинил-Кон-А и добавить инсулин [358]. Отсюда не исключено, что в условиях организма этот гормон, в определенных концентрациях постоянно присутствующий в крови, может исполнять роль универсального митогена, имеющего двойную триггерную функцию в регуляции клеточного цикла лимфоцитов.