Стресс и патология

В-третьих, отчетливое дублирование колебаний пролиферативной активности лимфоцитов (рис. II-15) и осцилляций уровня ИРИ в крови крыс во все фазы иммобилизационного стресса (рис. II-22). Одинаковый синфазный ритм инсулиногенеза и синтеза ДНК в эффекторных клетках в динамике развития стрессорной реакции до и после нагрузок тиамином свидетельствует о том, что сдвиги пролиферации в обоих случаях – это инсулининдуцируемые изменения и что плейотропный эффект витамина В₁ является гормональноопосредованным.

Рис. II-22. Содержание ИРИ (пкМ/л) в крови крыс в динамике хронического стресса до (○) и после () введения тиамина. По оси абсцисс – срок наблюдения, по оси ординат – единицы измерения. Заштрихованные участки – доверительные границы нормы. Достоверные сдвиги (р<0,05) обозначены звездочкой

Тиамин повышает инсулинсинтетическую функцию поджелудочной железы и оказывает выраженное инсулиноподобное действие на обмен веществ, в том числе и в отношении показателей, являющихся маркерными на действие инсулина [430]. Обусловленный тиамином сдвиг «влево» стрессорного ритма секреции инсулина (рис. II-22) и соответственно инсулинзависимого ритма пролиферативной активности лимфоцитов (рис. II-15), очевидно, связан с тем, что инсулинотропное действие витамина проявляется с наибольшей эффективностью, прежде всего на гипоинсулиновом фоне [23], в том числе на фоне «транзиторного диабета напряжения», который сопутствует стрессу [131].

Этот минимальный набор данных позволяет сформулировать рабочую гипотезу триггерного механизма, обсуждение которого целесообразно начать с уже детально изученного [215] клеточного цикла эукариот (фазы M, G₀, G₁, S и G₂).

Во время прохождения клетками метаболического пути от М до М наблюдаются критические моменты, чрезвычайно важные для регуляции деления, – «точки ограничения R» [48]. Согласно [378], в момент R в клетках, находящихся в фазе G₁, срабатывает специфический регуляторный механизм переключения из состояния покоя в состояние деления и обратно. Добавляя в среду различные гормоны, можно воздействовать на процесс деления клеток, который обеспечивается магистральным переключением всего типа обмена дифференцированных клеток на синтез биополимеров, необходимых для построения митотического аппарата. Последнее предполагает фундаментальную перестройку белкового спектра ферментов (за счет включения реципрокного механизма репрессии – дерепрессии синтеза ферментных ансамблей), определяющих новый тип обменной активности клетки, в том числе переключение энергии с одного русла на другое в интересах пролиферации [244]. Естественно, что подобное переключение возможно и в обратную сторону,т. е. в направлении дифференцировки клетки благодаря избирательному действию гормонов.

Приведенная на рис. II-23 схема перекрестной регуляции дифференцировки и пролиферации лимфоидных клеток крови крыс при стрессе фактически описывает генетический триггер, который в зависимости от природы и степени сродства управляющих сигналов может работать как рубильник-переключатель реципрокных оперонов, «перебрасывающий» жизнедеятельность системы из одного стационарного состояния в другое. Согласно [111], триггеры, т. е. системы, способные неопределенно долго находиться в любом из двух возможных устойчивых пограничных состояний, играют большую роль в механизмах биологической регуляции.

Настоящая модель учитывает представления о перекрестной регуляции дифференцировки и пролиферации по механизму обратной связи, который осуществляется при соединении эффектора с соответствующим репрессором функционального и митотического оперонов [111], кейлонную гипотезу [244], где важную роль в реализации механизма обратной связи, лимитирующего пролиферацию, играют циклические нуклеотиды (цАМФ) и стрессорные гормоны, а также данные о том, что инсулин и гидрокортизон являются соответственно индукторами пролиферации и дифференцировки клеток молочной железы [349] и могут разнонаправленно влиять на содержание цГМФ и цАМФ в лимфоцитах как in vivo, так и in vitro [86].

Рис. II-23. Гипотетическая схема функционирования генетического триггера лимфоцитов крови крыс при стрессе. ГR₁ и ГR₂ – генырегуляторы, R₁ и R₂ – репрессоры, R₁цАМФ – комплекс R₁+цАМФ, R₂цГМФ – комплекс R₂+цГМФ, О₁ и О₂ – операторы, СГ₁ и СГ₂ – структурные гены, Б_п – белки пролиферации, Б_д – белки дифференцировки, Е₁ – аденилатциклаза, Е₂ – гуанилатциклаза. Остальные пояснения в тексте