Стресс и патология

Показано, что in vivo глюкокортикостероиды существенно ослабляют иммунный ответ сенсибилизированных лимфоцитов (после первого введения антигена) на последующие антигенные стимулы [230]. In vitro гормоны коры надпочечников угнетают бласттрансформацию сенсибилизированных Т-лимфоцитов в смешанной лимфоцитарной реакции и ответ на введение в культуру антигена [191]. Исходя из того, что процесс бласттрансформации есть не что иное, как рост клеток в фазе G₁—S – G₂, сопряженный с синтезом ДНК [132], можно заключить, что кортикостероиды способны изменять ответ Т-лимфоцитов на митогены (антигены) посредством блокирования триггерного по отношению к митозу перехода G₁—S в клеточном цикле [256]. Изучение эффекта бласттрансформации лимфоцитов человека при воздействии на них ФГА показало, что добавление в систему преднизолона блокирует их трансформацию в бластные формы из-за специфического подавления синтеза ДНК [248].

Кортизолобусловленное ингибирование синтеза ДНК в лимфоидных клетках in vivo дозозависимо и проявляется уже через 150–390 мин после введения гормона [415, 416], что в принципе сопоставимо с экспозицией G₁-фазы в клеточном цикле [42, 132]. Существенно, что именно в середине G₁-фазы при активации лимфоцитов в смешанной культуре [419] либо при их активации антигенами или митогенами [308] на Т-клетках во множестве появляются рецепторы для инсулина, выполняющего, очевидно, функции триггера G₁—S-перехода в условиях организма [132]. Следовательно, не исключено, что иммунодепрессантное действие глюкокортикостероидов реализуется через их реципрокные взаимоотношения с инсулином, на уровне рецепторного аппарата, генома и метаболизма лимфоцитов, как это известно в отношении гепатоцитов и клеток других органов-мишеней для обоих гормонов [18, 19]. В этой связи интересны следующие факты. Сепсис, как правило, сопровождается развитием инсулинорезистентности [113], частично за счет сопутствующего стрессорного гиперкортицизма [112], частично за счет связывания эндогенного инсулина накапливающимися в крови средними молекулами [177], что в обоих случаях нарушает специфическую рецепцию гормона и соответственно его биологическое действие.

Если уровень иммунокомпетентных клеток действительно отражает активность зависящей от инсулина пролиферации лимфоцитов, то отсутствие признаков иммунокоррекции после ГС (рис. II-29) прямо указывает на то, что данная процедура, несмотря на элиминацию средних молекул, проблему относительной недостаточности инсулина у больных сепсисом не решает. Наоборот, судя по направленности сдвигов, здесь скорее имеет место усиление инсулинорезистентности в результате выраженного стрессорного действия ГС (табл. II-2).

Следуя этой логике и представлениям о триггерной роли инсулина в «запуске» G₁ – S-перехода клеточного цикла лимфоцитов [132], иммунокорригирующее действие витаминов группы В при сепсисе (т. е. достоверное увеличение пула иммунокомпетентных клеток – рис. II-30) можно объяснить следующим образом. Прежде всего, существенным моментом этого действия безусловно является сам совокупный антистрессорный эффект данного комплекса (см. выше), поскольку снижение уровня глюкокортикостероидов в крови устраняет инсулинорезистентность и соответственно отменяет «стероидный блок» пролиферации иммунокомпетентных клеток [191]. Однако не менее важное значение здесь, очевидно, имеет и аддитивный иммуномодуляторный эффект комплекса, где каждый его компонент вносит свой вклад в реализацию пролиферативного цикла.

В условиях антигенной стимуляции лимфоцитов (сепсис), т. е. «включенного» G₀—G₁-перехода, процесс активации транскрипции является центральным моментом действия активирующих факторов, так как синтез РНК и белка – суть G₁-фазы клеточного цикла, в ходе которого клетка растет и готовится к делению на две [42]. Поэтому немаловажно и то, что стресслимитирующие витамины в составе соответствующих ферментов in vivo участвуют в формировании интрацеллюлярного пластического резерва для роста клеток в фазе G₁, обеспечивая синтезы белков и нуклеиновых кислот необходимыми субстратами за счет катализирования межмолекулярных обменов простыми (трансаминирование – В₆, трансметилирование – В₁₂) и сложными (транскетолазные реакции – В₁) фрагментами. Хотя актуальность дополнительного введения витаминов при сепсисе кажется очевидной, поскольку длительное антигенное раздражение в силу своего стрессорного характера [230] приводит к вторичной витаминной недостаточности [18], применение В-витаминов в принятых условиях решает регуляторную задачу реабилитации метаболического и соответственно иммунного гомеостаза. В этом отношении показательно активирующее влияние тиамина на инсулинсинтетическую функцию поджелудочной железы, которое воспроизводится как у интактных, так и гиповитаминозных животных [430].

Таблица II-2.

Содержание 11-оксикортикостероидов (в мкмоль/л) в крови больных сепсисом до и после гемосорбции (ГС)