Стресс и патология

Рекомбинантный ИЛ-2, синтезируемый на дрожжевой матрице, впервые появился в поле зрения клиницистов в 1995 г., а сейчас уже широко применяется в сепсисологии для иммунокоррекции ВИД. В возникновении ВИД важную роль играет гиперпродукция эндогенных глюкокортикостероидов в результате действия предшествующих сепсису различных видов стресса: операционного, травматического, болевого и др. В опытах на животных показано, что in vivo ИЛ-2 вызывает активацию гипофизад-реналовой системы [53]. Однако стрессогенное действие ИЛ-2 при его введении больным сепсисом клиницистами не учитывается, хотя это может быть важным как для выбора тактики иммунореабилитации, так и для оценки ее эффективности. Поскольку в медицинской литературе практически отсутствуют сведения о влиянии ИЛ-2 на уровень глюкокортикостероидов в крови больных сепсисом, прежде всего необходимо было восполнить существующий пробел.

Изучение иммунокорригирующего влияния ронколейкина при сепсисе проводили на 12 больных (6-я группа), еще 12 больным перед введением ронколейкина вводили комплекс витаминов группы В (7-я группа – накануне и за 2 ч до каждой инфузии ронколейкина внутривенно вводили 2 мл 6 % раствора витамина В₁, а через 1 ч последовательно 2 мл 5 % раствора витамина В₆ и 2 мл 0,01 % раствора витамина В₁₂). Контролем служили 12 больных, которым проводилась интенсивная комплексная терапия сепсиса без применения ронколейкина и витаминов (5-я группа).

У 16 из 24 больных сепсисом, леченых ронколейкином, отмечены побочные реакции: незначительное (не более 0,5 °C по сравнению с исходным) повышение температуры тела во время введения препарата – у 12 (50 %), лихорадка с повышением температуры тела от 0,5 °C и выше – у 4 (16,7 %) больных. Пирогенные эффекты, сопряженные с повышением уровня стрессорных гормонов в крови [101], как правило, наблюдаются после введения корпускулярных или растворимых белков, являющихся аллоантигенами [86]. Существующий опыт использования в клинике дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 показывает, что наряду с выраженной иммуностимуляцией многочасовое капельное введение ронколейкина часто вызывает у больных развитие лихорадочного состояния [13], которое может быть проявлением побочного стрессогенного действия препарата, снижающего эффективность иммунокорригирующего лечения.

У животных внутривенное введение ИЛ-2 сопровождается стрессогенной реакцией, которая проявляется повышением уровня АКТГ и глюкокортикостероидов в крови [53] и одновременно септическими проявлениями: лихорадкой, тахикардией, снижением системного АД, сердечного индекса, транзиторной почечной недостаточностью [77]. Были случаи, когда большие дозы ИЛ-2 при проведении противоопухолевой терапии вызвали усиление признаков сепсиса и тяжелые стрессобусловленные осложнения: инфаркт миокарда, канюлярный сепсис, почечную недостаточность, тромбоз легочных артерий и др. [33].

Экзогенный ИЛ-2 проявляет себя как стрессор и при сепсисе. Об этом свидетельствует двукратное повышение общих, белковосвязанных и свободных 11-ОКС, а также лимфопения, наблюдающиеся сразу после завершения первой инфузии ронколейкина (табл. II-4).

Таблица II-4.

Уровень 11-ОКС и лимфоцитов в крови больных сепсисом в конце 1-й 4-часовой инфузии ронколейкина

* р<0,05; ** р<0,02; *** р<0,001.

В работах [33] и [116] зафиксировано некоторое снижение абсолютных цифр лимфоцитоза у больных с хирургическим и ожоговым сепсисом даже на следующий день после разового применения ронколейкина, что косвенно указывает на проявление его стрессогенного действия и является основанием для продолжения цитокиновой терапии. Зеркальный характер сдвигов в системе «11-ОКС-лимфоциты» подчеркивает их взаимообусловленность, т. е. определяющую роль гормонов коры надпочечников в развитии лимфопенической реакции [31].

Аналогично, т. е. в противофазе, колеблется уровень кортикостероидов и лимфоцитов в крови крыс при циркадной ритмике [10]. По-видимому, ИЛ-2 является более сильным стрессором, чем Т-антиген (эритроциты барана – ЭР), так как первый вызывает инверсию циркадного ритма лимфоцитоза у мышей [200], а второй – нет [77]. Поскольку при введении глюкокортикостероидов интактным животным наблюдается смещение фаз суточной динамики уровня лимфоцитов [10], можно допустить, что парадоксальный лимфопенический эффект ронколейкина является результатом 4-часовой экспозиции стрессогенного действия препарата. Исходя из того, что экзогенные и эндогенные стресс-гормоны вносят помехи в действие активаторов иммунитета – ЭР и ИЛ-2 (в обоих случаях имеют место нарушения циркадного ритма лимфоцитоза [77, 200]), легко заключить, что для усиления иммуномодулирующих эффектов ронколейкина необходимо нивелировать стрессогенную составляющую его действия.