Стресс и патология

Иммуносупрессия, сопутствующая многим заболеваниям, физиологическим состояниям (старение, роды, недоношенность новорожденных) и действию на организм экстремальных факторов (травмы, ранения, ожоги, хирургические вмешательства и т. п.), сопряжена с недостатком ИЛ-2 в периферической крови и может быть компенсирована путем введения экзогенного лимфокина. Согласно [240], в динамике развития септического процесса по схеме SIRS – CARS – MOD применение провоспалительных цитокинов оправдано начиная со второй антивоспалительной стадии при несбалансированном течении CARS, которое приводит к выраженному иммунодефициту. Основным показанием к применению ИЛ-2 здесь является стойкое снижение общего количества лимфоцитов и их субфракций в крови больных на фоне клинических и лабораторных признаков сепсиса.

Таблица II-8.

Оценка тяжести состояния больных сепсисом до и после лечения по шкале SAPS

Вводимый in vivo ИЛ-2 увеличивает пул иммунокомпетентных клеток крови за счет интенсивной пролиферации предшественников цитотоксических Т-лимфоцитов, которые затем переходят в эффекторную форму, а также зрелых киллерных и хелперных Т-клеток [196]. Последние в свою очередь генерируют лимфокины, стимулирующие поликлональную активацию, пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов в антителопродуценты. Таким образом, восстанавливаются системы клеточного и гуморального иммунитета и ликвидируется имеющийся транзиторный вторичный иммунодефицит (ВИД).

Таблица II-9.

Оценка тяжести состояния больных сепсисом до и после лечения по шкале APACHE II

Хотя мишенью экзогенного ИЛ-2 являются периферийные иммуноциты, и он фактически осуществляет «центробежную» активацию иммунитета в направлении, обратном естественному движению активационного сигнала [189], тем не менее, в конечном счете, приходит в движение вся иммунная система, в результате чего повышается антиинфекционная защита организма.

Для того чтобы понять, как действует экзогенный ИЛ-2 по принципу «от обратного», необходимо рассмотреть механизм прямой иммуномодуляции. При «центростремительной» активации иммунитета первичными эффекторными клетками являются макрофаги, которые захватывают Т-зависимые антигены и перерабатывают их в поверхностные Ia-антигенные маркеры, которые распознаются Т-лимфоцитами. При контакте с Ia-положительными гистосовместимыми макрофагами происходит активация Т-иммуноцитов (первый сигнал), которая сопровождается G₀/G₁-переходом в их клеточном цикле, а макрофаги приобретают способность продуцировать ИЛ-1.

Рецепторы к нему на поверхности клеток-мишеней появляются в середине G₁-фазы. Соединение ИЛ-1 с рецептором (второй сигнал) «включает» в активированных Т-лимфоцитах синтез ДНК, т. е. служит триггером G₁/S-перехода в их клеточном цикле [187]. Таким образом, ИЛ-1 реализует индуцированную антигеном пролиферацию Т-лимфоцитов и, по-видимому, опосредованно антигензависимую активацию В-лимфоцитов с превращением их в плазматические клетки.

Действие антигена или митогена на Т-клетку (первый сигнал) инициирует одновременно синтез ИЛ-2 и экспрессию рецепторов к нему (ИЛ-2Р) [80]. Продукция ИЛ-2 происходит в G₁-фазе клеточного цикла и не зависит от пролиферации. В клетках, находящихся в фазе G₀, ИЛ-2 не выявляется. Увеличение экспозиции G₁-фазы с помощью блокатора G₁/S-перехода – оксимочевины приводит к повышению генерации ИЛ-2, а облучение клеток-продуцентов в дозе 9,5 Гр угнетает их пролиферацию, но не изменяет скорости синтеза лимфокина [196].

Биологическая роль ИЛ-2 состоит в подкреплении действия ИЛ-1 по инициации пролиферации, так как при соединении ИЛ-2 и ИЛ-2Р фактически дублируется сигнал к включению G₁/S-перехода в клеточном цикле Т-лимфоцитов. Добавление ИЛ-2 к активированным лимфоцитам усиливает синтез РНК и осуществляет перевод клетки из фазы G_1a в фазу G_1b, что продвигает ее в фазу S. Целесообразность такого дубляжа второго сигнала обусловлена тем, что после связывания ИЛ-1 и ИЛ-2 с рецепторами клеток-мишеней происходит быстрая, зависимая от лизосом деградация обоих факторов [196].

Биохимический механизм действия ИЛ-1 и ИЛ-2 одинаков: образование лимфокин-рецепторных комплексов в обоих случаях сопряжено с активацией внутриклеточной гуанилатциклазы и накоплением в лимфоцитах цГМФ [86], который является непосредственным медиатором пролиферации, ответственным за G₁/S-переход в клеточном цикле [187], и включение митотического оперона в генетическом триггере лимфоцитов, лимитирующем наработку белков митоза и построение митотического аппарата [24].