Стресс и патология

Схожесть фазовой динамики стресса и сепсиса подчеркивает фундаментальную патогенетическую общность обоих состояний. Критерии стресса по Г. Селье (гиперфункция коры надпочечников, инволюция тимуса, лейкоцитоз и лимфопения) одновременно являются маркерами стрессорного иммунодефицита. Пути преодоления и профилактики септических последствий стресса принципиально ясны: это применение различных антистрессорных средств, а также способов воздействия на клетки-мишени, которые страдают от стрессобусловленной аутоагрессии. Применение средств, обладающих антистрессорным действием, здесь регламентируется тем, что сама патология (сепсис) и лечение (мощная антибактериальная терапия, хирургическая санация очагов, использование различных видов экстракорпоральной детоксикации) являются большой, а в сочетании, возможно, чрезмерной стрессорной нагрузкой на надпочечники (активация стероидогенеза), что в свою очередь приводит к тяжелой иммуносупрессии.

Предложенная Г. Селье [153] модель иммобилизационного стресса стала общепринятым способом воспроизведения гормональнообусловленной иммуносупрессии [31, 84]. Многочасовая фиксация животных на спине вызывает лимфопению [47], миграцию Т-лимфоцитов в костный мозг [54], инволюцию тимуса и селезенки [26], снижение реакции бластной трансформации лимфоцитов на различные митогены [86] и угнетение противоопухолевого иммунитета [104]. Поскольку маркерные признаки иммунодепрессии проявляются только при длительной экспозиции раздражения (стадия истощения), при средней (стадия резистентности) они отсутствуют, а при короткой (стадия тревоги) может наблюдаться даже стимуляция иммунологических процессов за счет подавления активности стрессчувствительных Т-супрессоров [104], было интересно исследовать динамику уровня лимфоцитов в крови и их способность образовывать бласты во все фазы иммобилизационного стресса до и после введения тиамина, обладающего выраженным антистрессорным [23] и иммуностимулирующим действием [83].

Результаты исследования влияния хронического иммобилизационного стресса по Г. Селье на способность лимфоцитов периферической крови к пролиферации в ответ на митогенные стимулы показали, что в стадии истощения (48 ч иммобилизации) синтез ДНК при культивировании лимфоцитов с митогенами снижается, что может свидетельствовать о развитии иммунодефицита. Однако в отличие от того, что описано в литературе, такое же снижение включения ³Н-тимидина в ДНК зафиксировано и в самом начале стадии тревоги (1 ч), где предполагалась стимуляция иммуногенеза, а к концу стадии истощения (72 ч) иммунодефицит не только не усугубляется, но исчезает совсем. Поскольку при иммобилизации животных митогензависимые колебания реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) дублируют динамику фоновой (спонтанной) пролиферации, можно предположить, что ФГА-, ЛПС– и РКW-лимитируемые сдвиги обусловлены не собственно механизмом иммуномодуляции (межклеточной кооперацией), а изменением в каждую фазу стресса количества митогенчувствительных иммунокомпетентных клеток крови, т. е. уровнем лимфопении.

В течение 48 ч иммобилизации животных в циркулирующей крови происходит уменьшение общего количества лимфоцитов, которое к 72 ч опыта нормализуется. Адреналэктомия в принятых условиях опыта устраняет лимфопению, что подчеркивает стероидозависимость лимфоцитарной реакции. Однако несовпадение динамики РБТЛ с динамикой 11-ОКС свидетельствует о том, что циркуляторные эффекты гормонов коры надпочечников, очевидно, скорректированы влиянием стероидозависимых факторов с противоположным действием. Не исключено, что одним из них является мощный антистрессор – инсулин, биосинтез которого в инсулоцитах in vivo активируется кортикостероидами [5].

Характерно, что максимальное снижение общего содержания лимфоцитов крови и активности РБТЛ наблюдаются в самом начале иммобилизационного стресса (1 ч – стадия тревоги), когда имеет место катехоламиновый блок α-рецепторов поджелудочной железы, приводящий к так называемому «диабету напряжения» [131], и в его заключительной фазе (48 ч – стадия истощения) с развитием типичного «стероидного диабета» из-за функционального перераздражения инсулярного аппарата. На возможность инсулиновой корректировки стероидозависимой лимфопении и РБТЛ указывают данные по тиамину, который повышает уровень лимфоцитов в крови и их способность к пролиферации in vitro именно в те сроки иммобилизационного стресса (1 ч и 48 ч), где предполагается функциональный дефицит инсулина. Дело в том, что тиамин активирует инсулинсинтетическую функцию поджелудочной железы, повышает уровень иммунореактивного инсулина в крови при стрессе и оказывает выраженное инсулиноподобное действие на обмен веществ, в том числе и в отношении процессов, являющихся маркерными на действие инсулина. Показано, что инсулинотропные эффекты тиамина наиболее четко проявляются на гипоинсулиновом фоне [430].