Стресс и патология

Схема общего типа взаимодействия между указанными группами генов предельно упрощена, ее не следует понимать буквально, однако она решает поставленную задачу – позволяет рассмотреть динамическое поведение системы. Согласно схеме, гены связаны с различными клеточными функциями и со средой через специфические рецепторы, которые могут реагировать на гормональные сигналы и изменять внутриклеточное состояние. Связывание гормонального эффектора дифференцировки (стресслимитирующие гормоны) с рецепторным аппаратом лимфоцитов вызовет увеличение в них уровня цАМФ и соответственно блокирование белков митоза, что может привести к новому стационарному состоянию с пониженной скоростью пролиферации и постепенному дрейфу системы в направлении дифференцировки. При этом в результате репрессии митотического оперона клеточного цикла и снижения уровня цГМФ, подавляющего вместе с R₂ оперон дифференцировки, будет производиться все больше и больше цАМФ (и соответственно R₁цАМФ), что, в конце концов, приведет к полному прекращению пролиферации и остановке клеточного цикла. С другой стороны, связывание митогенных факторов роста (инсулин) с рецепторами клеточной мембраны через повышение в лимфоцитах уровня цГМФ будет с зеркальной точностью инициировать пролиферацию в ущерб дифференцировке.

Хроническое перераздражение секреторных элементов коры надпочечников, которое имеет место при развитии истощающего иммобилизационного стресса по Г. Селье, вызывает монотонную активацию Г-6-Фазы в гепатоцитах. На этом фоне резким контрастом выглядит снижение активности фермента к 12 ч опыта, когда по расчетам Г. Селье наступает фаза резистентности иммобилизационного стресса, сопровождающаяся существенным уменьшением концентрации 11-ОКС в крови. Особенно отчетливо этот сдвиг воспроизводится у крыс, получавших тиамин, который, обладая инсулиноподобным действием, способен самостоятельно уменьшать амплитуду стероидогенной реакции надпочечников при стрессе [18].

Учитывая четко установленный механизм двойственного гормонального контроля синтеза ферментного белка, специфически расщепляющего Г-6-Ф [437] при анализе собственных данных, легко предположить, что изменение активности Г-6-Фазы в печени всегда зависит от несбалансированного усиления потока «плюс» (инсулиновой) или «минус» (кортикостероидной) информации к репрессору [61] соответствующего генетического локуса. Воспроизведение стимулирующего влияния тиамина на уровне независящей от него гексокиназы (ГК) также заставляет искать какие-то альтернативные варианты гормонального опосредования данного эффекта. В качестве исходных предпосылок здесь могут быть приняты во внимание следующие: 1) генетическая детерминированность сдвигов ГК (в оптимальных условиях определения активности фермента обнаруженные эффекты обусловлены изменением массы ферментного белка); 2) ГК – это маркер пролиферации [61]. В совокупности эти предпосылки выстраиваются в схему генетического триггера, где инсулин играет роль промотора пролиферации камбиальных элементов [4], а у дифференцированных клеток активирует аутосинтетические гены, обеспечивающие восстановительные биосинтезы (белков, липидов, углеводов) и внутриклеточную регенерацию. В обоих случаях инсулин «толкает» маятник генетического триггера клетки из одного устойчивого состояния в другое (работа – репарация) через снижение внутриклеточного уровня цАМФ, который, согласно [34], блокирует оперон пролиферации (аутосинтетические гены). Гормональнообусловленное подавление активности аденилатциклазы и падение содержания цАМФ показаны для всех органов-мишеней [350], в том числе и для печени [233], где эффекты инсулина особенно ярко проявляются на фоне противоположного действия стрессорных гормонов [323].

При мощном болевом раздражении крыс по Г. Селье (подкожное введение скипидара) гормонообразование в надпочечниках достигает наивысшего уровня уже через 15 мин от начала опыта, а содержание инсулина в крови – только к 30-й минуте. На фоне предварительного введения тиамина содержание 11-ОКС в надпочечниках отчетливо снижается, а максимумы стероидогенной и инсулиногенной реакций совпадают по времени. Тиамин не только способствует более раннему увеличению концентрации инсулина в крови, но, что особенно важно, поддерживает повышенный уровень инсулинемии даже через 45 и 60 мин от начала опыта. Результатом этого является инсулинозависимая нормализация содержания цАМФ, до этого устойчиво повышенного в печени стрессированных крыс. Поскольку такое действие тиамина проявляется на фоне активации стрессреализующих систем, это означает, что он включает достаточно мощный и конкурентный по отношению к стрессорным гормонам механизм инсулиновой регуляции метаболического гомеостаза, на основании которого можно строить новую стратегию витаминокоррекции стресса в клинике.