Стресс и патология

При анализе механизмов инсулиноподобного (иммуномодулирующего) действия тиамина, прежде всего, следует учитывать его антикатехоламиновый (1 ч) и антистероидный (48 ч) эффекты [188]. Известно, что инсулин при парентеральном введении вызывает резкое снижение уровня катехоламинов сначала в венозной, а затем и артериальной крови [439].

Действительно, через 72 ч иммобилизации животных масса тимуса у них уменьшается в три раза, что может свидетельствовать о развитии вторичного иммунодефицита. Но на этом аналогии с данными литературы заканчиваются, поскольку через 72 ч непрерывного раздражения, на фоне инволюции тимуса, которую вызывает истощающий иммобилизационный стресс, функциональные признаки иммунодефицита исчезают, лимфопения прекращается, а пролиферативный ответ лимфоцитов на поликлональные митогены полностью восстанавливается.

Биологический смысл этого парадоксального явления пока неясен. Можно лишь полагать, что данный факт отражает некую фазовость общего иммуннострессорного процесса, проявляющуюся даже в условиях непрерывного 72-часового раздражения, когда функции донора Т-клеток начинают выполнять другие иммунокомпетентные органы, например костный мозг, который в терминальную стадию стресса возвращает в кровоток накопленные им накануне лимфоциты, отмобилизованные тимусом. Что касается гормональной составляющей, то здесь, по-видимому, уместны следующие допущения. Уменьшение лимфопении и восстановление активности РБТЛ в заключительной фазе истощающего стресса, очевидно, обусловлено антистрессорным действием инсулина, концентрация которого в крови животных в этот период повышается. Инсулинозависимость и одновременно фазовость процесса подтверждают данные по тиамину, который способствует более раннему выхождению пика инсулина в крови при стрессе, соответственно сдвигая влево во временной шкале опыта его тропные эффекты в отношении циркулирующих лимфоидных клеток.

Одинаковый синфазный ритм инсулиногенеза и синтеза ДНК в эффекторных клетках в динамике развития стрессорной реакции до и после нагрузок тиамином свидетельствует о том, что сдвиги пролиферации в обоих случаях – это инсулининдуцируемые изменения и что плейотропный эффект витамина В₁ является гормональноопосредованным.

Тиамин повышает инсулиносинтетическую функцию поджелудочной железы и оказывает выраженное инсулиноподобное действие на обмен веществ, в том числе и в отношении показателей, являющихся маркерными на действие инсулина [430]. Обусловленный тиамином сдвиг «влево» стрессорного ритма секреции инсулина и соответственно инсулинзависимого ритма пролиферативной активности лимфоцитов (рис. ІІ-15), очевидно, связан с тем, что инсулинотропное действие витамина проявляется с наибольшей эффективностью, прежде всего на гипоинсулиновом фоне [23], в том числе на фоне «транзиторного диабета напряжения», который сопутствует стрессу [131].

Этот минимальный набор данных позволяет сформулировать рабочую гипотезу триггерного механизма: стрессреализующие (кортикостероиды) и стресслимитирующие (инсулин) гормоны, активируя мембранные или цитоплазматические рецепторы (S₁ и S₂), синергично с ферментами Е₂ (аденилатциклаза) и Е₁ (гуанилатциклаза) инициируют производство внутриклеточных посредников (циклические нуклеотиды). Далее в соответствии с концепцией оперона цАМФ – корепрессор синтеза Е₁, соединяясь с репрессором R₁, блокирует оператор структурного гена О₁, препятствуя образованию мРНК_1, мРНК_П и митотических белков (Р_М). А цГМФ – корепрессор синтеза Е₂ вместе с R₂ репрессирует синтез мРНК₂, мРНК_Д и специфических функциональных белков (Р_Д).

Данная схема перекрестной регуляции дифференцировки и пролиферации лимфоидных клеток крови крыс при стрессе фактически описывает генетический триггер, который в зависимости от природы и степени сродства управляющих сигналов может работать как рубильник-переключатель реципрокных оперонов, «перебрасывающий» жизнедеятельность системы из одного стационарного состояния в другое. Согласно [111], триггеры, т. е. системы, способные неопределенно долго находиться в любом из двух возможных устойчивых пограничных состояний, играют большую роль в механизмах биологической регуляции.

Настоящая модель учитывает представления о перекрестной регуляции дифференцировки и пролиферации по механизму обратной связи, который осуществляется при соединении эффектора с соответствующим репрессором функционального и митотического оперонов [111], кейлонную гипотезу [244], где важную роль в реализации механизма обратной связи, лимитирующего пролиферацию, играют циклические нуклеотиды (цАМФ) и стрессорные гормоны, а также данные о том, что инсулин и гидрокортизон являются соответственно индукторами пролиферации и дифференцировки клеток молочной железы [349] и могут разнонаправленно влиять на содержание цГМФ и цАМФ в лимфоцитах как in vivo, так и in vitro [86].