Стресс и патология

Пролиферативный эффект ИЛ-2 лимитируется фазой клеточного цикла лимфоцитов, от которой зависит экспрессия ИЛ-2Р. На покоящихся клетках (фаза G₁) высокоаффинных лимфокиновых рецепторов практически нет, их количество резко возрастает после антигенной или митогенной активации лимфоцитов. ИЛ-2Р появляются на Т-лимфоцитах периферической крови через 6 ч после стимуляции ФГА. Причем 90 % клеток, экспрессирующих ИЛ-2Р, являются хелперами/индукторами, 10 % – супрессорами/киллерами [80]. ИЛ-2Р выявляются также на активированных В-лимфоцитах [196].

Следует подчеркнуть, что ИЛ-2 стимулирует пролиферацию лимфоцитов только после их бласттрансформации митогеном или антигеном [360]. Отсюда ясно, что обратный (центробежный) ход процесса иммуногенеза, т. е. ответ на экзогенный ИЛ-2, будет определяться степенью экспрессии ИЛ-2Р, пропорциональной количеству уже активированных лимфоидных клеток.

Выпадение ИЛ-2 звена иммунного ответа при развитии стрессорных ВИД у ожоговых больных и у больных после обширных операций компенсируется введением экзогенного рИЛ-2 [116]. В то же время при СПИДе этот иммуномодулятор неэффективен из-за блокирования его рецепции на иммуноцитах, поскольку в крови таких больных содержится ингибитор продукции ИЛ-2 и экспрессии ИЛ-2Р [80].

Исходя из того, что у наших больных получен четкий иммунокорригирующий эффект на введение ронколейкина, можно предположить, что здесь имеет место стрессиндуцированный ВИД, который развивается за счет снижения синтеза эндогенного лимфокина без нарушения экспрессии его рецепторного аппарата на поверхности лимфоцитов. Известно, что стрессорные гормоны блокируют продукцию ИЛ-2, но не экспрессию ИЛ-2Р [80].

Данная констатация уже сама по себе предопределяет целесообразность применения в этих условиях антистрессорных средств. С другой стороны, сопутствующий стрессорный эффект самого ронколейкина безусловно требует коррекции, поскольку вызываемое им увеличение содержания 11-ОКС в крови больных, которое сохраняется на стабильно высоком уровне даже на следующий день после завершающей инфузии, вряд ли способствует максимальному проявлению иммуноактивности дрожжевого рекомбинантного лимфокина, а скорее всего ограничивает его регуляторный потенциал.

Действительно, применение комплекса антистрессорных витаминов группы В, уменьшающего амплитуду стероидогенной реакции организма больных на введение ронколейкина (снижение 11-ОКС в крови), существенно усиливает иммуномодулирующее действие препарата (повышение общего количества циркулирующих Т-лимфоцитов, в том числе Т-хелперов и Т-супрессоров, а также А-, М-, G-иммуноглобулинов).

Показано, что антистрессорное влияние основного компонента витаминного комплекса – тиамина опосредуется инсулином [23], который ограничивает гормонообразование в надпочечниках при стрессе за счет ингибирования ключевых ферментов стероидогенеза при переключении генетического триггера кортикоцитов из состояния секреции в состояние регенерации [24], а на уровне соматических клеток-мишеней был способен уравновешивать метаболические эффекты кортикостероидов за счет реципрокной регуляции синтеза и функционирования соответствующих ферментных ансамблей [430].

In vivo тиамин [83], как и инсулин [124], усиливает иммунный ответ на эритроциты барана (ЭБ). В продуктивную фазу иммунного ответа (на 8-й день иммунизации) тиамин резко повышает количество Т-лимфоцитов (Е-РОК) в тимусе, костном мозге, а также в селезенке и бляшкообразующих клеток (БОК) – в селезенке, причем у стрессированных животных (подвергавшихся затравке CCl₄) иммуномодуляция была больше, чем у интактных [208].

Важно отметить, что in vitro инсулин дозозависимо увеличивает количество антителопродуцентов в суспензии клеток селезенки мышей, иммунизированных ЭБ [76]. Поскольку в условиях in vitro тиамин не влияет на пролиферативную активность лимфоцитов, его способность поддерживать высокую чувствительность лимфоидных клеток к антигенным стимулам in vivo прямо указывает на механизм инсулинового опосредования.

При моделировании in vivo стрессорного иммунодефицита показано, что в крови крыс колебания пролиферативной активности лимфоцитов во все фазы иммобилизационного стресса отчетливо дублируют осцилляции уровня иммунореактивного инсулина. Одинаковый синфазный ритм инсулиногенеза и синтеза ДНК (включение ³Н-тимидина) в эффекторных клетках в динамике развития стрессорной реакции до и после нагрузок тиамином свидетельствует о том, что сдвиги пролиферации в обоих случаях – это инсулининдуцируемые изменения и что пролиферативный эффект витамина В₁ является гормональнообусловленным [24].