Стресс и патология

Стероидзависимое торможение гуморальных и клеточных иммунных реакций определяется способностью глюкокортикоидов угнетать процессы пролиферации. Показано, что кортикостероиды снижают ответ лимфоцитов на поликлональные митогены [412]. Этот эффект проявляется как при гормональной добавке к клеточной культуре, так и при тестировании способности к ответу на митогены клеток, взятых после введения гормонов в организм, и зависит от их дозы и времени аппликации по отношению к началу митогенной стимуляции [388]. Установлено, что наиболее чувствительными к гормонам являются начальные фазы процесса пролиферации [369, 388]. Для существенного подавления пролиферативного ответа в культуре обычно требуются концентрации гормонов, превышающие физиологические уровни.

Однако в определенных условиях эффективны и минимальные добавки. Так, при культивировании тимоцитов, полученных от адреналэктомированных мышей, т. е. свободных от эндогенных гормонов, 1–3 нмоль дексаметазона не влияли на вызванную Кон-А пролиферацию клеток в первые 6 ч культивирования, но ингибирующий эффект отчетливо проявляется через 24 ч и достигает максимума через 47 ч [227]. Гидрокортизон в концентрации 75 нмоль/л уменьшает включение ³Н-тимидина в присутствии Кон-А в смешанной культуре аутологических лимфоцитов [422]. Метилпреднизолон, введенный внутривенно человеку в дозе 1 мг/кг, вызывает подавление ответа лимфоцитов периферической крови на митогены с максимумом через 4–8 ч [433]. Процесс дифференцировки моноцитов в макрофаги в культуре моноцитов периферической крови человека также существенно угнетается при введении гидрокортизона в дозе 2,5 мкмоль/л [386].

Влияние глюкокортикостероидов на функциональную активность лимфоцитов во многом зависит от их способности подавлять образование ИЛ-1 и ИЛ-2, играющих важнейшую роль в реализации пролиферативных реакций. Известно, что ИЛ-1, синтезируемый активированными макрофагами и моноцитами, необходим для Т-клеточной генерации ИЛ-2, который, в свою очередь, лимитирует пролиферацию лимфоцитов [274]. In vitro гормоны коры надпочечников снижают продукцию ИЛ-1 макрофагами и угнетают их антигенпредставляющую функцию, а введение ИЛ-1 или макрофагальных клеток ослабляет или отменяет супрессивное действие кортикостероидов [408].

Глюкокортикоиды подавляют биосинтез ИЛ-2 лимфоцитами и пролиферативный ответ клеток селезенки мышей и лимфоцитов периферической крови человека, причем этот эффект может проявляться при физиологических концентрациях гормонов [295]. Добавление в культуры ИЛ-2 приводит к отмене этого торможения [262]. На этом основании предполагается, что гормоны снижают только образование, но не рецепцию ИЛ-2 на чувствительных к нему клетках [348]. Причиной торможения пролиферации лимфоцитов периферической крови человека в условиях дефицита ИЛ-2, вызванного фармакологическими дозами дексаметазона (от 100 нмоль/л до 1 мкмоль/л), является, по-видимому, недостаточный синтез РНК и задержка клеток в G₁-фазе [231].

Хотя в сфере кортикостероидного влияния находится практически весь пул иммунокомпетентных клеток, лимфоциты многими рассматриваются как его основные мишени. На самом деле эта популяция чрезвычайно гетерогенна по чувствительности к глюкокортикоидам. Инъекции очень высоких доз гормонов (порядка 2,5—12,5 мг/мышь) оставляют резистентными часть лимфоцитов во всех лимфоидных органах: 5 % в тимусе, 20 % в селезенке, 80 % в костном мозгу [403]. Как Т-хелперы, так и Т-супрессо-ры, по-видимому, подвержены угнетающему влиянию, но чувствительность первых к фармакологическим дозам кортикостероидов неодинакова [234]. Некоторые авторы относят Т-супрессоры к наиболее чувствительным клеточным элементам, что подтверждается как данными культуральных экспериментов, так и при введении гормонов в организм или в условиях действия стрессорных факторов [209, 390]. Неодинаковая чувствительность разных клеточных популяций к глюкокортикостероидам может быть связана с различиями в количестве и аффинности их рецепторного аппарата [146] или особенностями гормональной регуляции клеточного метаболизма и мембранных механизмов, имеющих отношение к рецепции этих гормонов [157].

Гормоны коры надпочечников способны существенно изменять функции цитотоксических Т-лимфоцитов (НК – натуральные киллеры), осуществляющих лизис любых опухолевых клеток-мишеней аллогенной, ксеногенной или аутологической природы [282, 391], и изменять рецепторные функции иммунокомпетентных клеток, определяющие их взаимодействие с антигенами и другими иммунологически значимыми молекулами, что крайне важно для реализации иммунных процессов [146, 262, 433].