Стресс и патология

Длительная циркуляция в крови провоспалительных цитокинов негативно сказывается на специфической защите от инфекции, которая формируется молекулами антител [7]. Антитела в количествах, превышающих необходимые, начинают появляться спустя 48–72 ч после первичного контакта с антигеном [186]. Функциональная активность В-системы иммунитета у больных сепсисом ниже, чем у здоровых [62]. При генерализованной инфекции в крови снижается содержание иммуноглобулинов класса М (до 42,3 %) и класса G (до 82,4 %) [75, 96], что согласуется с экспериментальными данными [447]. Развитие стафилококкового сепсиса у детей раннего возраста сопровождается серьезными нарушениями гуморального иммунитета. Некоторые авторы указывают на снижение содержания IgA, IgM и особенно IgG и на низкий уровень антитоксического иммунитета, коррелирующего с тяжестью течения заболевания [175, 450]. Но в литературе имеются данные, свидетельствующие и о снижении содержания IgG с одновременным повышением уровня IgM и IgA [91]. В отдельных случаях трактовка показателей естественного иммунитета затруднена из-за массивного применения антибактериальных препаратов [164, 198].

При синегнойном сепсисе установлена связь между уровнем титров антител против О-антигена синегнойной палочки и тяжестью клинической картины. При выздоровлении выявляется сравнительно высокий уровень гуморального иммунитета к возбудителю в сочетании с низким уровнем сенсибилизации организма в противоположность этим же показателям в начальной стадии заболевания [51].

Снижение содержания антител, особенно у больных сепсисом, и уменьшение количества антителообразующих клеток являются одной из причин развития иммунодепрессивного состояния [75].

Очевидно, самым надежным критерием правильности современных представлений о патогенезе сепсиса была бы доказанная эффективность его патогенетической коррекции. К стандартной стратегии терапии сепсиса относится раннее введение антибиотиков, хирургическое вмешательство для санирования очага инфекции, реанимационные мероприятия (диализ, гемосорбция, механическая вентиляция) и использование вазоактивных медикаментов. Неуклонный мировой рост частоты возникновения сепсиса в последнее десятилетие и высокая летальность привели к интенсивному поиску новых методов лечения. Разработка новых препаратов для терапии сепсиса велась исходя из предположения, что нейтрализация бактериальных токсинов или потенциально повреждающих медиаторов иммунной системы может остановить септический процесс или, по крайней мере, замедлить его. Эти новые виды терапии являются сугубо патогенетическими по определению и направлены против различных элементов гипервоспалительного каскада: эндотоксина и цитокинов, таких, как ФНО и ИЛ-1.

Основываясь на патогенетическом значении эндоксина в экспериментальных и клинических исследованиях, испытаны и продолжают испытываться многочисленные антиэндоксиновые терапевтические средства. Но до сих пор эти препараты не смогли занять свое место в клинической практике, поскольку в общей популяции септических больных никому из исследователей не удалось продемонстрировать достоверное снижение летальности [29]. Отсутствие эффективности антицитокиновой терапии, выявленное в рандомизированных мультицентрических клинических исследованиях [290], плюс негативные эффекты ФНО-антагонистов оставляют сомнения в полезности этого терапевтического подхода.

Однако антитоксическая и антивоспалительная терапия оказалась труднее, чем думали вначале. Причина этого наверняка заключается в том, что мы пока находимся в «эмбриональной фазе патофизиологического понимания сепсиса» [418].

В последней связи обнадеживающими представляются успехи цитокиновой терапии. К концу 1990-х годов сформировалось отчетливое представление о том, что характер биологического ответа организма на повреждение определяется не только выраженностью синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), а прежде всего изменением баланса секреции и выброса в системный кровоток провоспалительных (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и др.) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11 и др.) цитокинов. Это позволило [239] ввести в схему патогенеза сепсиса промежуточный этап – синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS) и понятие о септическом процессе как о динамическом взаимодействии SIRS и CARS с весьма серьезными клиническими последствиями: преобладание SIRS выражается в кардиоваскулярной компроментации (септический шок), органной дисфункции, апоптозе (программированная клеточная гибель); превалирование CARS ведет к иммуносупрессии, анергии и повышенной чувствительности к инфекции [109]. Поскольку возврат к здоровью определяется динамическим равновесием этих двух составляющих септического процесса, для устранения возникшего дисбаланса при персистирующем сепсисе логически и патогенетически оправданным представляется применение регуляторных цитокинов с противоположным знаком: на высоте SIRS – противовоспалительных, а на высоте CARS – провоспалительных [277].