Стресс и патология

Хотя инфекция является одним из основных стимулов септической реакции, природа этой реакции не зависит от природы стимула: организм отвечает совершенно одинаково на инвазию грамположительной и грамотрицательной флоры, вирусов, медиаторов воспаления без наличия инфекционного процесса [116]. Экспериментальная инфузия фактора некроза опухоли (ФНО) [247], интерлейкинов – ИЛ-1, ИЛ-2 [275] и фактора активации тромбоцитов (ФАТ) [208] вызывает не только физиологические изменения, свойственные сепсису, но и серию нарушений функций органов. По современным представлениям синдром полиорганной недостаточности (ПОН) является следствием не неконтролируемой инфекции, а неконтролируемого генерализованного воспаления, т. е. его основным стимулом является не бурная пролиферация бактерий, а бурная реакция организма, причем часто в виде септического состояния, не сопровождающаяся наличием очага инфекции или септицемии [239].

Медиаторы класса цитокинов имеют решающее патофизиологическое значение у септических больных в критическом состоянии. В настоящее время обнаружено и описано более 100 цитокинов. Среди них только ФНО и ИЛ-1 являются наиболее значимыми в развитии септических реакций и ПОН [116].

Существует тесная двухсторонняя координация между иммунной и гипофизадреналовой системами с обоюдным регуляторным взаимодействием посредством монокинов и гормонов [216]. ИЛ-1 стимулирует выброс различных центральных и периферических гормонов, в том числе и кортикотропин-рилизинг фактора [226]. Многочисленные исследования роли ИЛ-1 в патофизиологии сепсиса свидетельствуют о том, что in vivo он вызывает смерть у адреналэктомированных крыс, гипотензию у кроликов, клеточную инфильтрацию ликвора, гипогликемию и протеолиз в периферической мускулатуре мышей [211]. В опытах in vitro показана роль ИЛ-1 в синтезе других медиаторов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8), простагландина-Е₂, сывороточного амилоида, коллагеназы и др. [221, 275].

Столь же важной в патогенезе генерализованного воспаления и ПОН является роль ФНО. При инфузии крысам он стимулировал протеолиз в периферической мускулатуре за счет активации гипофизадреналовой системы по стрессорному механизму [356]. In vivo эндотоксин или большие дозы ФНО вызывают тяжелую токсическую реакцию и смерть: у собак регистрировали гипотензию, шок, интерстициальный отек легких, внутрисосудистый тромбоз, геморрагический некроз надпочечников и тубу-лярный некроз [251].

Выделены и описаны также ИЛ-2, 6, 8, 10, 12, однако их роль в патогенезе системного воспаления не столь очевидна. Экспериментальное внутривенное введение ИЛ-2 вызывает септические симптомы: лихорадку, тахикардию, снижение АД, сердечного индекса, транзиторную почечную недостаточность, однако не влияет на концентрацию ФНО [426]. Выдвинуты предположения о роли ИЛ-8 как активатора нейтрофилов и хемотаксиса [379], а концентрация ИЛ-6 отчетливо коррелирует с тяжестью исходного повреждения и состояния больного, оцененной по шкале АРАСНЕ-ΙΙ, в то время как для прочих цитокинов и их антагонистов такой связи не выявлено [379]. По некоторым данным, ИЛ-6 может ингибировать синтез ФНО [374].

В системной циркуляции можно выявить лишь немногие цитокины: ФНО, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и фактор пролиферации предшественников гранулоцитов (ФППГ), но не в норме, а при тяжелых септических процессах. Другие цитокины никогда не выходят в циркуляцию и действуют только локально в микроокружении по месту выработки. Общим свойством цитокинов является то, что они не вырабатываются клетками «про запас», т. е. не депонируются в клетках в виде молекул-предшественников. Их синтез активируется только импульсно, по сигналу и начинается с транскрипции цитокиновой РНК с соответствующего гена. Информационная РНК цитокинов нестабильная и короткоживущая. Продукция их клеткой носит транзиторный характер. Вместе взятые, эти свойства объясняют общее предназначение цитокинов: их высочайшая биологическая активность проявляется оперативно по сигналу в том месте, где нужно, и не дольше, чем нужно. Естественно, что цитокин оказывает действие исключительно на клетки, на мембране которых экспрессирован рецептор, способный связать данный цитокин. Именно благодаря цитокинам осуществляется тесная и оперативная связь между системой иммунитета и всем остальным организмом [53].