Стресс и патология

Поскольку клетки иммунной системы имеют различное сродство к определенным антигенам, а активированные высокоаффинные лимфоциты продуцируют множество поликлональных лимфокинов, вовлекающих в реакцию и низкоаффинные клетки, не исключено, что антигенобусловленный выброс кортикостероидов может препятствовать клональной экспансии клеток, обладающих низким сродством к данному антигену. В конечном итоге это обеспечивает высокую специфичность иммунного ответа, что, очевидно, является результатом ингибирующего влияния гормонов коры надпочечников на продукцию Т-лимфоцитами ИЛ-2, который имеет отношение к клональной экспансии Т– и, возможно, В-клеток или на продукцию ИЛ-1 макрофагами [229].

С другой стороны, учитывая способность антигенов индуцировать в лимфоидных клетках синтез АКТГ, эндорфинов и некоторых других гормонов, влияющих через соответствующие рецепторы на функции иммуноцитов, [234, 391] попытались объединить иммунную и нейроэндокринную системы в саморегулирующуюся суперсистему, где роль эффекторов выполняют кортикотропин-рилизинг-фактор, АКТГ, кортикостероиды и другие гормоны, причем гормоносинтез в лимфоцитах рассматривается как этап, индуцирующий дальнейшее развитие нейроэндокринных сдвигов (в частности, повышение уровня глюкокортикостероидов в крови). Поскольку в ответ на различные антигены иммунокомпетентные клетки могут продуцировать разные гормоны, то специфические особенности изменения иммунного гомеостаза, по мнению авторов, являются функцией индуцирующего стимула [234, 260].

Таким образом, нейроэндокринная и иммунная системы способны к взаимной регуляции через общие гормоны и рецепторы.

In vivo важной функцией физиологических концентраций кортикостероидов является также индукция апоптоза отработавших лимфоцитов. Глюкокортикостероиды служат «исполнителями» так называемой «индуцированной активацией клеточной смерти лимфоцитов» – AICD (activation-induced cell death), которая является вариантом апоптоза периферических лимфоцитов, закономерной гибели однажды активированных клеток [429]. При нормальном иммунном ответе в ранние сроки от начала его развития происходит активация гипофизадреналовой системы. Показано, что Т-лимфоциты, распознавшие свой антиген (а не макрофаги или иные клетки), начинают активно продуцировать ФНО. Этот цитокин через циркуляцию достигает гипоталамуса, в котором есть специфические рецепторы для него (и еще, по-видимому, для ИЛ-1). Сигнал с этого рецептора стимулирует гормоносинтез в самом гипоталамусе (образование рилизинг-фактора), затем в гипофизе (генерация АКТГ) и, наконец, в надпочечниках (стероидогенез).

Строгие эксперименты показывают, что именно кортикостероиды вызывают апоптоз, т. е. физически элиминируют из организма активированные суперантигеном клоны лимфоцитов, и тем самым останавливают деструктивный компонент иммунного ответа. Если тот же антиген при тех же условиях вводят адреналэктомированным животным, то они умирают при явлениях разлитых воспалительных процессов, индуцированных цитокинами лимфоцитов, активированных антигеном. Системная гиперактивация иммунной системы потенциально летальна для организма. Анализ этих данных обосновывает применение кортикостероидных препаратов при септическом шоке.

Кроме индукции апоптоза кортикостероиды ограничивают пролиферацию лимфоцитов через снижение активности Th1 и соответственно продукции ими ИЛ-2 [295, 447], а также гамма-интерферона [281, 328]. Снижение уровня гамма-интерферона в свою очередь приводит к уменьшению активности макрофагов (в том числе процессинга и представления антигена) [281, 408], снижению активности натуральных киллеров, сдвигу функциональной дифференцировки Т-хелперов от Th1 в сторону Th2.

Таким образом, не исключено, что гипофизадрена-ловая система, ответственная за воспроизведение стрессорной реакции, лимитирует также и физиологическую супрессию иммунного ответа.

Экспериментальный подход. Среди лимфоцитотропных стрессреализующих факторов выделим гормоны коры надпочечников, которые, являясь классическими иммунодепрессантами, играют главную роль в подавлении специфической функции иммунокомпетентных клеток. Наиболее характерным метаболическим эффектом глюкокортикоидов является ингибирование синтеза ДНК [306, 391], которое, по-видимому, обусловливает все прочие биохимические, морфологические и функциональные изменения в лимфоидных клетках. Первичные сдвиги под влиянием гормонов, очевидно, происходят на уровне транскрипции, о чем свидетельствуют раннее ингибирование РНК-полимеразной активности, снижение относительного содержания одних нуклеотидных пар (цитидин-уридин) и увеличение других (аденингуанин) во вновь синтезированной РНК лимфоцитов [330]. Иммунодепрессантное действие стероидов используется в клинике. Они занимают важное место в лечении острого и хронического лимфолейкоза, диссеминированного лимфогранулематоза и других лимфом.