Стресс и патология

Механизмы иммуноактивности тиамина. Поскольку синтез антител – это синтез иммуноглобулинов, для которого необходимы те же условия, что и для синтеза белка вообще (наличие матриц ДНК и различных РНК, соответствующих ферментов, субстратов и энергии), иммуноактивность тиамина разные авторы обычно рассматривают с учетом этих биохимических составляющих иммуногенеза и строго в рамках коферментного механизма действия витамина.

Согласно [38], самые общие связи между обеспеченностью организма тиамином и иммуногенезом проявляются уже в том, что В₁-авитаминоз сопровождается снижением аппетита и развитием алиментарного истощения, тяжесть которого зависит от степени недостаточности тиамина, а иммуногенез в целом и его парциальные реакции в частности весьма чувствительны к дефициту белка [139].

Нарушение бактерицидной активности макрофагов, полученных от авитаминозных животных [292], торможение у них антителогенеза при использовании корпускулярных антигенов [95], а также способность витамина активировать фагоцитоз у крыс в самых разных условиях (на фоне торможения ЦНС и синаптической передачи нервных импульсов, при гиперкортицизме, эпинефрэктомии, спленэктомии и т. п.) рассматриваются как совокупность фактов, свидетельствующих о прямом действии тиамина на иммунокомпетентные клетки [38].

Считается, что торможение образования антител в условиях В₁-недостаточности может быть обусловлено выпадением функции тех ферментных систем, которые нуждаются в ТДФ. Общепринято, что ведущим биохимическим дефектом в картине В₁-авитаминоза является снижение активности транскетолазы [126], которая обеспечивает пентозофосфатами синтез нуклеиновых кислот. В свете данных об усилении синтеза белка и нуклеиновых кислот в ходе иммуногенеза [184] и фактов, что коферментные формы витамина В₁ способны in vivo усиливать синтез ДНК в крови человека, собаки и крысы, причем пропорционально концентрации ТДФ [332], делается вывод, что тиамин, очевидно, является неспецифическим стимулятором иммуногенеза. Отсюда угнетение или активация антителообразования якобы объясняется наличием функциональной связи между обеспеченностью организма тиамином и ДНК-РНК-зависимым синтезом иммунных белков [38].

Соответственно развитие атрофии тимуса [417] и лимфопении [292] у животных с прогрессирующим пищевым авитаминозом некоторые авторы напрямую связывают с угнетением тиаминзависимой пролиферации лимфоидной ткани [38], ссылаясь на то, что нагрузка здоровых животных витамином В₁ стимулирует накопление антителообразующих клеток в лимфоидных органах [140].

Сильным аргументом в пользу коферментной версии иммуноактивности тиамина, в принципе, могли бы служить иммунодепрессантные эффекты его структурных аналогов, способных образовывать ложные коэнзимы, блокирующие витаминзависимые ферменты. Такие данные получены в отношении окситиамина, который начиная с 1941 г., когда он был впервые синтезирован из тиамина [162], и до недавнего времени считался классическим антивитамином. Окситиамин в дозе 400 мг/кг вызывает инволюцию тимуса [73] и угнетает продукцию антител у крыс во время индуктивной фазы первичного иммунного ответа на человеческий гамма-глобулин и эритроциты барана. Согласно [38], иммунодепрессантное действие окситиамина связано с вмешательством антивитамина в обмен нуклеиновых кислот и белков через снижение уровня фосфорилированных пентоз в лимфоидной ткани, поскольку ингибирование транскетолазы сопровождалось замедленным нарастанием содержания антигамма-глобулинов в крови у В₁-авитаминозных животных.

Однако впоследствии оказалось, что окситиаминовые эффекты на самом деле являются сильным аргументом против коферментного механизма, поскольку могут быть воспроизведены оксипиримидином – небольшим фрагментом молекулы окситиамина без тиазоловой части, лимитирующей связывание антивитамина и антикофермента (соответственно витамина и кофермента) в активных центрах тиаминпирофосфокиназы и витаминзависимых ферментов [123]. Этим фрагментом может быть обусловлен весь спектр биологического действия ОТ и механизмы его опосредования. Дело в том, что при нормальных тканевых значениях pH = 7,0–7,2, оксипиримидин подвергается лактим-лактамной таутомерии [128], в результате которой превращается в одного из членов биологически активного семейства оксопиримидинов, а именно – монооксопиримидин. Диоксопиримидин – это урацил, 5-фторпроизводное которого является сильнейшим канцеростатиком – ингибитором синтеза нуклеиновых кислот [123]. Триоксопиримидин – это барбитуровая кислота, 5-этил-5-изоамилпроизводное которой – амитал-Na широко используется в митохондриологии как дыхательный яд [165]. Тетраоксопиримидин – это аллоксан, мощное диабетогенное средство [5]. Поскольку ОТ в тканях фактически существует как 5-тиазолилметил-производное оксопиримидина [128], он в какой-то мере может быть наделен всем букетом свойств этого семейства.