Стресс и патология

Действительно, имеются сведения, что ОТ угнетает синтез нуклеиновых кислот [185], in vitro действует как ингибитор дыхания [141], а in vivo вызывает диабет [11]. Согласно существующим представлениям, диабетогенное влияние аллоксана реализуется в β-клетках поджелудочной железы через снижение уровня восстановленных тиолов, необходимых для синтеза инсулина [343]. По-видимому, аналогичным действием обладает и ОТ, который достоверно снижает тканевое содержание быстрореагирующих SH-групп [141]. Введение ОТ in vivo интактным крысам (6 дней – по 4 мг/кг, на 7-й день – 200 мг/кг) сопровождалось падением уровня иммунореактивного инсулина в крови уже в первые 2 ч после завершающей нагрузки (с 19,4±3,5 ме/мл·10^—3 в контроле до 11,2±0,8 ме/мл·10^—3 в опыте; p<0,05) [21].

Идеология антикоферментного механизма лежит в основе многочисленных попыток вывести ОТ на орбиту практического использования в медицине. Перспективными считаются следующие области применения этого соединения: химиотерапия рака, где предполагается использовать цитостатическое действие ОТ [176], и коррекция аутоиммунной патологии – рассеянного склероза, где привлекают иммунодепрессантные эффекты ОТ [28].

Все эти эффекты, без сомнения, наличествующие в спектре биологического действия ОТ, по мнению авторов, реализуются следующим образом: первичное специфическое ингибирование ТК блокирует пентозофосфатный цикл, что приводит к прекращению поставки 5-фосфорибозилпирофосфата, необходимого для биосинтеза РНК (канцеростатическое и иммунодепрессантное действие). Однако можно легко показать, что вышеперечисленные сдвиги к антикоферментному механизму никакого отношения не имеют: канцеростатическим действием обладают ряд производных ОТ, которые не угнетают ТК [123]; иммунодепрессантное действие, т. е. инволюция вилочковой железы, имеющая место под влиянием ОТ [73], устраняется адреналэктомией [74], которая не реактивирует ТК [195].

Хотя in vivo и in vitro (в культуре клеток) ОТ может действовать как цитостатик, наподобие 5-фторурацила [123] или дыхательного яда [141], не исключается здесь и аллоксаноподобное действие [110]. Известно, что у аллоксандиабетических животных не удается перевить опухоли, а у животных-опухоленосителей введение аллоксана вызывает их обратное развитие [195]. Дело в том, что раковые клетки, содержащие на своей поверхности гораздо больше рецепторов инсулина, чем соматические [340], нуждаются в нем как в факторе роста [336]. Культуральные бессывороточные среды для пассажа раковых клеток обычно содержат инсулин [387]. В экспериментах на мышах Свисс и индийских песчанках показано, что диабет защищает их от опухолей печени и молочной железы, обусловленных канцерогенами [300].

Аналогичным образом обстоит дело и с аутоиммунной патологией. Увеличение клеточного пула активных лимфоцитов в крови зависит от триггерной роли инсулина, который инициирует переход G₁ – S в их клеточном цикле [132]. Интересно, что лимфоциты экспрессируют на своей поверхности рецепторы к инсулину только при их активации [308]. В покоящихся клетках этих рецепторов либо вообще нет, либо их очень мало [308, 340]. Антигенная стимуляция (в том числе аутоантигенами) приводит к появлению гормональных рецепторов, что отражает процесс дифференциации клетки и свидетельствует о приобретении ею компетентности для ответа на стимулы, специфические для этих рецепторов [433].

Одной из характеристик вступления лимфоидных клеток в стадию покоя служит исчезновение рецепторов к инсулину. Инсулин предотвращает переход клетки в эту стадию [341]. Стимулирующий эффект инсулина проявляется прежде всего в отношении цитотоксических лимфоцитов [406], которые лимитируют аутоиммунный процесс. Гормон усиливает бластогенную реакцию на алло-антигены в смешанной культуре лимфоцитов [407]. Эти данные свидетельствуют о том, что инсулин является одним из ростовых факторов, поддерживающих лимфоидные клетки в состоянии высокой способности реагировать на антигенные стимулы [405]. У животных с хроническим аллоксановым диабетом описана атрофия вилочковой железы [397], где лимфоциты созревают и приобретают иммунокомпетентность. Следовательно, дефицит инсулина будет подавлять аутоиммунные реакции и, в частности, лимфоцитарную аутоагрессию в отношении нейронов головного мозга, что составляет патогенетическую основу рассеянного склероза.