Стресс и патология

В работах Н. Фабриса [178] отмечены иммунодефициты у молодых крыс с экспериментальным диабетом, вызванным удалением поджелудочной железы или введением аллоксана. Способность к синтезу антител в ответ на различные антигены у них сохранялась, тогда как клеточные иммунные ответы, такие, как реакция на фитогемагглютинин, реактивность смешанной культуры лимфоцитов и отторжение аллотрансплантата кожи были резко ослаблены. В лимфоидных тканях, особенно в тимусе и тимусзависимых областях, отмечалось уменьшение числа клеток. Кроме того, у этих животных было резко замедлено восстановление трансплантационного иммунитета, подавленного большими дозами кортизона. Активность иммунной системы у крыс с диабетом удавалось полностью восстановить инъекциями инсулина [178]. Многие метаболические эффекты ОТ снимаются адреналэктомией, что указывает на их опосредование действием стрессорных гормонов кортикостероидов и катехоламинов. Это касается активации фосфатаз, тиамин-пирофосфатазы, индуцирования вторичного гиповитаминоза B₁ [139], инволюции вилочковой [74], щитовидной и половых желез [266]. Отсюда ясно, что стрессогенное действие ОТ необходимо учитывать при анализе перспектив его клинического использования. Для этого ОТ вводили крысам по схеме, имитирующей принятое в лечебной практике курсовое назначение препаратов: ежедневные подкожные инъекции по 12,5 мг/кг (эквивалент лечебной дозы [127]) через 3 ч и 100 мг/кг на ночь. Цель такого режима нагрузок состояла в том, чтобы поддерживать в организме животных на всем протяжении опыта эффективные концентрации ОТ. Результат опыта: через 8—10 сут у крыс появилась кровь в кале, а к концу второй недели эксперимента все животные погибли. На вскрытии обнаружены гипертрофия надпочечников, атрофия тимуса, многочисленные язвы желудочно-кишечного тракта, увеличение массы сердца. Следовательно, гибель животных наступила на фоне манифестации стресса и вероятной ее причиной была острая сердечная недостаточность [431].

Исходя из фактов противоположного влияния витамина и антивитамина на обмен веществ и механизмы его регуляции [127], легко предположить, что стрессогенное действие ОТ даже само по себе должно приводить к стероидозависимой иммуносупрессии, а обусловленные инсулином антистрессорные эффекты тиамина [430] – к иммунорегуляции.

Разноречивость приведенного материала не позволяет сделать акцентированное обобщение по иммуноактивности тиамина, но дает возможность обозначить приоритетные направления ее дальнейшего анализа. Отталкиваясь от фактов угнетения иммунных реакций у авитаминозных животных, сейчас более или менее определенно можно говорить только о вероятности иммуномодулирующего действия тиамина. Что касается причин иммуноактивности витамина В₁, то имеющийся материал свидетельствует о большой проблематичности коферментного механизма влияния тиамина на иммуногенез in vivo (абсолютно несовместима с ним дозовая разнонаправленность эффектов), а это автоматически ставит вопрос о вероятности его опосредования.

Попытки объяснить иммуноактивность тиамина опосредующими влияниями предпринимались и ранее. Например, исходя из данных о снижении уровня ацетилхолина в нервной ткани В₁-гиповитаминозных животных [27], некоторые авторы считают, что тиамин опосредованно через генерацию ацетил-КоА из углеводов участвует в синтезе ацетилхолина [38], который является активатором антителообразования [37]. Показано, что накопление ацетилхолина стимулирует пролиферацию иммунокомпетентных клеток [202], а блокада м-холинореактивной системы снижает интенсивность иммунной реакции [39]. Но данное мнение вряд ли можно признать корректным, поскольку, как и другие соединения, содержащие четвертичный азот, тиамин обладает ганглиоблокирующими свойствами.

В опытах с перфузией сердца показано, что тиамин является антагонистом ацетилхолина [223]. Этот антагонизм проявляется уже при относительно небольшой концентрации витамина В₁ в перфузате (10^—5 М) и возрастает при ее увеличении. Установлено, что в механизме антагонизма тиамина с ацетилхолином при их воздействии на сердце имеют место конкуренция за места связывания, угнетение синтеза медиатора и усиление его распада за счет активации холинэстеразы в сердце, причем решающую роль здесь играет тиаминовый блок н-холинорецеп-торов [361]. Следовательно, для ацетилхолинового механизма опосредования, по идее, больше подходит иммуносупрессорное, чем иммуностимулирующее, действие тиамина, а это уже противоречит большинству имеющихся фактов.

Учитывая вышеприведенные данные по окситиамину, наиболее перспективным направлением в плане расшифровки механизмов иммуноактивности тиамина может быть анализ его антистрессорных и инсулиногенных свойств.

5. Витаминокоррекция стрессорных иммунодефицитов

5.1. Тиамин и стрессорная гипертрофия надпочечников