Известие о победе Селима I на Чалдыранском поле в 1514 г. суннитские общины Нижней и Верхней Месопотамии, то есть собственно Ирака и Джазиры, встретили с огромной радостью. Первым подняли восстание курды и в том же 1514 году приняли подданства Османской империи. Вместе с курдскими правителями Битлиса (старшими среди курдских князей Западного Курдистана) сюзеренитет Османов признали иракские курдские княжеств Амадиия и Джазират ибн Умр и курдские беки Ардалана. Однако и под покровительством Порты курды сохранили свод законы и обычаи. Современный английский историк Ст. Лонгрит указывает, что перемена власти свелась лишь к «раздаче платьев и фирманов, к принятию подарков и заверений в лояльности».
В 1515 г. восстал Джазир. Во главе мятежников стали местные суннитские лидеры, в том числе и знатные курды. Активными участниками восстания стали ассирийцы. Повстанцы изгнали кызылбашей из ряда областей Джазиры и захватили ее столицу Амид (Кара-Амид, позже Дияр-бакыр), которая являлась одним из главных культурно-религиозных центров ассирийцев. Из Амида они отправили в Константинополь послов просить у Порты помощи и покровительства.
Однако Селим I целый год не вмешивался во внутренние дела Джазиры, поскольку не доверял повстанцам и опасался принимать их предложения. Да и готовившийся решительный удар по мамлюкам не позволял султану распылять свои войска.
Так что в 1515-1516 гг. повстанцам пришлось одним вести борьбу с войсками сефивидского наместника Амида Кара-хана, которому удалось укрепиться в Мардине. Вся страна бурлила, повсюду постоянно случались мелкие стычки с казылбашами, занимавшими большинство городов и крепостей Джазиры.
В 1516 г. повстанцы отправили в Константинополь новое посольство, и Селим I «под честное слово при взаимном договоре» согласился взять их под свое покровительство. Своим представителем он отправил в Джазир курдского князя Мехмед-бека Быйыклу с небольшой свитой. Тот взял в свои руки управление страной и возглавил борьбу с кызылбашами.
Сколотив армию, Мехмед-бек выступил в поход против Кара-хана. Решающее сражение произошло близ местечка Коч-Хисар в 17 км к юго-западу от Мардина. Существует предание, будто перед битвой между боевыми порядками противников сели две стаи бабочек: белые со стороны повстанцев, а красные - со стороны кызылбашей. Затем между бабочками завязалась битва, и белые победили. Войска Мехмед-бека увидели в этом хорошее предзнаменование, и они наголову разгромили кызылбашей, а сам Кара-хан был пленен и обезглавлен.
Повстанческая армия двинулась к Мардину и осадила его. Кызылбаши, возглавляемые Сулейман-ханом (братом убитого Кара-хана), отчаянно сопротивлялись, так что осада затянулась. Селим I отправил в помощь повстанцам войска, и Мехмед-беку удалось захватить Мардин. Затем он штурмом взял Мосул и утвердил свою власть во всем Северном Ираке.
Верхняя Месопотамия составила особый эйалет Османской империи. До 1534 г. Мосул, Анна и другие районы Северного Ирака входили в него в качестве санджаков. Там, на границе с государство Сефевидов, турки разместили свои сильные гарнизоны, а по деревням расселили около 10 тысяч спахиев.
В первые годы своего владычества османы проводили политику веротерпимости и оказывали покровительство несторианской церкви. Резиденцией несторианского католикоса стал самый христианский город Джазиры Мосул.
После перехода Верхней Месопотамии под власть Порты разрушенное долгой войной хозяйство стало потихоньку восстанавливаться.
Заброшенные поля осваивались ассирийскими земледельцами, оставившими свои бедные горные районы и расселявшимися на плодородных равнинах Сирии и Джазиры. Повсюду вводились принципы османского землепользования; составлялись дефтеры. Турки отменили налоги и поборы, взимавшиеся с крестьян ранее.
Однако центральные и южные районы Ирака все еще оставались под властью Сефевидов. Сефивидские наместники Багдада проводили жесткую политику шиитского экстремизма. Религиозные преследования и казни, поборы и бесчинства кызылбашей только расширяли среди народа османофильские настроения, а турки всячески подогревали их, показывая свою нетерпимость к Сефивидам. Так, Сулейман Великолепный в 1525 г. послал новому сефевидскому шаху Тахмаспу (1524-1576) послание, в котором угрозы перемежались с насмешками. В заключении турецкий султан предлагал юному правителю Персии внять с головы корону и, подобно предкам, одеться в дервишское рубище.
А на юге Ирака, в Басре и Восточной Аравии, османо-фильские настроения были еще сильнее. Здесь в турках видели спасителей от грабежей и насилий «франков». Еще в 1515 г. крестоносцы заняли Ормуз, который стал центром португальского господства в Омане и Восточной Аравии. Каравеллы Христа с португальскими командами беспрепятственно бороздили воды Персидского залива.