Вернувшись в Антиохию, св. Павел в сопровождении Силы предпринял второе
апостольское путешествие. Сначала он посетил раннее основанные им церкви в Малой Азии, а затем перешел в Македонию, где основал общины в Филиппах, Солуни и Верии. В Листре св. Павел приобрел любимого ученика своего Тимофея, а от Троады продолжал путешествие с присоединившимся к ним ап. Лукой. Из Македонии св. Павел перешел в Грецию, где проповедовал в Афинах и Коринфе, задержавшись в последнем полтора года. Отсюда он послал два послания к Солунянам. Второе путешествие длилось с 51 по 54 год. В 55 г. св. Павел отправился во Иерусалим, посетив по пути Ефес и Кесарию, а из Иерусалима прибыл в Антиохию (Деян. 17 и 18 гл.).После недолгого пребывания в Антиохии св. Павел предпринял третье
апостольское путешествие (56-58 г.), посетив сначала, по обычаю своему, ранее основанные малоазийские церкви, а затем остановился в Ефесе, где в продолжение двух лет занимался ежедневно проповедью в училище Тиранна. Отсюда он написал свое послание к Галатам (по поводу усиления там партии иудействующих) и первое послание к Коринфянам (по поводу возникших там беспорядков и в ответ на письмо Коринфян к нему). Народное восстание, поднятое против Павла серебряных дел мастером Димитрием, заставило апостола оставить Ефес, и он отправился в Македонию (Деян. 1:9 гл.). На пути он получил от Тита известие о состоянии Коринфской церкви и о благоприятном действии его послания. Поэтому он послал с Титом из Македонии второе послание к Коринфянам. Вскоре он и сам прибыл в Коринф, откуда написал послание к Римлянам, намереваясь после Иерусалима отправиться в Рим и дальше на запад.Попрощавшись в Мелите с Ефесскими пресвитерами, он прибыл в Иерусалим, где из-за возникшего против него народного мятежа был взят под стражу римскими властями и оказался в заточении, сначала при проконсуле Феликсе, а потом при сменившем его проконсуле Фесте. Это случилось в 59 г., а в 61 г. Павел, как римский гражданин, по своему желанию был отправлен в Рим на суд кесаря. Потерпев кораблекрушение у о. Мальты, апостол только летом 62 г. достиг Рима, где пользовался большим снисхождением римских властей и свободно проповедовал. Этим и оканчивается повествование о его жизни, имеющееся в книге Деяний апостольских (главы 27 и 28). Из Рима св. Павел написал свои послания к Филиппийцам (с благодарностью за присланное ему с Епафродитом денежное пособие), к Колоссянам, к Ефесянам и к Филимону, жителю Колосс (по поводу бежавшего от него раба Онисима). Все эти три послания были написаны в 63 г. и отправлены с Тихиком. Из Рима же в 64 г. написано и послание к палестинским Евреям.
Дальнейшая судьба ап. Павла в точности неизвестна. Некоторые считают, что он оставался в Риме и по повелению Нерона был предан мученической смерти в 64 г. Но есть основания предполагать, что после двухлетнего заключения Павлу дана была свобода, и он предпринял четвертое
апостольское путешествие, на которое указывают его так называемые «пастырские послания» — к Тимофею и Титу. После защиты своего дела перед сенатом и императором св. Павел был освобожден от уз и снова путешествовал на Восток. Пробыв долгое время на острове Крите, он оставил там своего ученика Тита для рукоположения пресвитеров по всем городам (Тит. 1:5),что свидетельствует о рукоположении им Тита во епископа Критской церкви. Позже в своем послании к Титу ап. Павел наставляет его, как проходить обязанности епископа. Из этого же послания видно, что он предполагал провести ту зиму 64 г. в Никополе (Тит. 3:12), близ родного Тарса.Весной 65 г. он посетил остальные малоазийские церкви и в Милете оставил больного Трофима, из-за которого произошло возмущение против апостола в Иерусалиме, повлекшее за собой его первые узы (2 Тим. 4:20).Проходил ли св. Павел через Ефес, неизвестно, так как он говорил, что пресвитеры ефесские уже не увидят его лица (Деян. 20:25), но он, по-видимому, в это время рукоположил Тимофея
во епископа для Ефеса. Далее апостол проходил через Троаду, где у некоего Карпа оставил свою фелонь (богослужебная верхняя одежда) и книги (вероятно тоже богослужебные, 2 Тим. 4:13), и потом отправился в Македонию. Там он услышал об усилении лжеучений в Ефесе и написал свое первое послание к Тимофею. Пробыв некоторое время в Коринфе (2 Тим. 4:20) и встретившись на пути с ап. Петром, Павел вместе с ним продолжал путь через Далматик» (2 Тим. 4:10) и Италию, дошел до Рима, где оставил ап. Петра, а сам уже в 66 г. отправился далее на запад, дойдя, вероятно, до Испании.