В 1903 г. в России произошла вспышка антисемитских выступлений, привлекших внимание всего мира. Лопухин понимал, что погромы не только подрывают социальную и политическую стабильность России, но и вредят ее репутации в глазах правительств других стран. Внешняя торговля и иностранный капитал, в котором был заинтересован Петербург, явно ставились под удар антисемитскими выступлениями. В то лето после расследований в связи с одесской июльской стачкой Лопухин поехал во Францию. В сентябрьском письме Зубатову из Парижа он опять затрагивает еврейский вопрос. Упоминая о недавних выступлениях против евреев в Англии, он опасался, что известия об антисемитизме на Западе вызовут еще более яростные вспышки антисемитских настроений в России — «хотя бы в прессе». Решение внутренних проблем станет тогда «еще более сложным».
Лопухин сообщал, что чтение еврейской истории заставляет его смотреть в будущее со страхом, так как от евреев он не ожидает «ничего», и на благосклонность к ним Петербурга также рассчитывать не приходится, несмотря на острую необходимость урегулировать этот вопрос. Не более успокаивающими были и свидетельства некоего «внешнего» осведомителя о том, что евреи якобы управляют тайной международной организацией, которая появилась и в России, — масонским орденом. Если в Европе масоны, скорее всего, оказывали революционерам лишь финансовую поддержку, Лопухин ожидал, что в России они непременно «перейдут к действию». Даже борясь против погромов и дискриминации евреев, Лопухин призывал полицию помнить о жидомасонском заговоре, стремящемся свергнуть самодержавие. (При этом через три года Лопухин не согласится с Витте, утверждавшим, что за действиями и требованиями евреев стоит специальная организация.)
Кроме постоянных волнений по так называемому еврейскому вопросу, кроме эксплуатации рабочих была и другая проблема, решение которой отвлекало Лопухина от проведения в жизнь намеченных реформ, — новый подъем революционного террора. Его жертвой, как отмечалось выше, стал министр внутренних дел Сипягин, а перед тем как Лопухина назначили директором Департамента полиции, было совершено покушение на харьковского губернатора. Через год террористы убили уфимского губернатора. Не случайно Плеве приказал забаррикадировать находящееся под охраной здание министерства и поселился в нем. Выходил он только в сопровождении вооруженной охраны. В июне 1904 г. террористы убили генерал-губернатора Финляндии, а через месяц, как читатель уже знает, пришел черед и Плеве.
Январские события 1905 г. обернулись новой трагедией — Кровавым воскресеньем. В безоружную демонстрацию, направлявшуюся к Зимнему дворцу в Петербурге, стреляли солдаты, а не полиция, но во главе нелегальной демонстрации (царь запретил подобные проявления протеста) шествовал отец Гапон, чьи связи с полицией и с самим Лопухиным были хорошо известны в правительственных кругах.
Последний удар обрушился на Лопухина в следующем месяце, когда был убит великий князь Сергей Александрович, дядя и шурин императора, командующий Московским военным округом. Незадолго до убийства Лопухин отказался выделить дополнительные средства из скудного бюджета своего ведомства на усиление охраны великого князя.
Убедившись, что он не может справиться со своими служебными обязанностями и провести намеченные реформы, Лопухин ушел в отставку. Многие, в том числе Медников, бывший при Лопухине главным сыщиком, полагали, что Лопухина вынудил уйти Д.Ф. Трепов, новый петербургский генерал-губернатор и товарищ министра внутренних дел, т. е. непосредственный начальник Лопухина. Выражая эту точку зрения, Медников также утверждал, что отставка была на руку Рачковскому, который помог «провести кампанию» против Лопухина.
Из Петербурга бывший директор Департамента полиции был переведен в Ревель на должность эстляндского губернатора. Однако через год Лопухина снова вынудили уйти в отставку, и на этом закончилась его государственная служба.
Причиной ухода послужила всероссийская стачка в октябре 1905 г., которая захватила и Ревель. Лопухин рассказывал, что когда встал ревельский газовый завод и потухли фонари на улицах, «подонки населения воспользовались темнотой улиц» и учинили беспорядки и нападения на людей. Не хватало полицейских, чтобы патрулировать улицы, и Лопухин обратился к ревельской городской думе с просьбой организовать народные милицейские отряды в помощь полиции. Когда обратились к рабочим, те поставили условие, что Лопухин не посадит за решетку их лидеров, как это сделал предыдущий губернатор во время стачки зимой 1905 г. Из разговоров с начальником губернского жандармского управления и прокурором Лопухин понял, что руководители предыдущей стачки до сих пор в тюрьме, хотя никаких официальных обвинений им предъявлено не было. На предложение их выпустить, что явилось бы «актом справедливости» и «гарантией общей безопасности от произвольных арестов», прокурор и начальник жандармского управления горячо запротестовали, говоря, что нельзя потакать «требованиям толпы».