Таинственный геном человека

— Просто невероятно, что мы можем наблюдать эту великолепную гигантскую вторичную хромосомную структуру. Если я правильно считаю, то в шестой хромосоме порядка 150 миллионов нуклеотидов.

— Куда мы едем?

— К участку, который кодирует главный комплекс гистосовместимости.

Вы поворачиваетесь ко мне с новым вопросом:

— Зачем вообще нужна эта поездка?

— Мы посмотрим на вторую эпигенетическую систему, которую называют гистоновым кодом. Как и статус метилирования, она довольно проста.

Вы выглядите сконфуженным.

— Все дело в концевых частях ко́ровых гистонов, которые эпигенетики называют гистоновыми хвостами.

Поезд подъезжает поближе к одному из участков хромосомы, где мы можем рассмотреть его структуру и строение восьми мячиков-белков, обращенных к нам. Они плотно прилегают друг к другу и к центральной оси.

Но внезапно в их плотной структуре появляется брешь. Мы видим, как нить ДНК ослабляется и мячики в группах соединяются друг с другом более свободно.

Мы подъезжаем еще ближе.

— Внимательно смотрите на группы белков.

— Из них что-то торчит… Как будто хвостики.

— Именно! Это химические хвосты.

Гистоны в группах мячиков являются белками, поэтому они состоят из длинных цепочек аминокислот. Хвосты, тянущиеся за мячиками, — это боковые цепи. Важно понимать, что они выходят за пределы вторичной спирали ДНК, обернутой вокруг гистонов. Пока мы наблюдаем за этим, жужжащее облако-белок с бусинками-химикатами снова появляется перед нами. Мы смотрим, как оно присоединяет одну из бусинок к хвосту, и вся структура тут же начинает меняться. То, что раньше было свободно расположенной группой, снова уплотняется.

— Они снова сходятся.

— Гистоны очень чувствительны к отдельным молекулам, которые прикасаются к их хвостам.

— Как насекомые к феромонам?

Теперь удивляюсь уже я.

— Иногда это наши старые друзья, метильные группы. Но иногда это может быть и ацетатная группа или фосфат — один из других простых химических остатков, которые могут запустить изменения. Изменений может быть только два — ослабление или усиление связей в гистоновой группе. Химические вещества прикрепляются к конкретным аминокислотам в гистоне. Например, ацетильная группа выбирает аминокислоту лизин, а фосфатная — серин. Метильная группа в данном случае прикрепляется не к цитозину в ДНК, а к лизину в гистоновом хвосте.

Мы наблюдаем, как плотная спираль ДНК, обернутая вокруг группы мячиков, снова ослабевает.

— Вы поняли, что сейчас произошло?

— Ген или последовательность, которая закодирована этой частью ДНК, закрывается, когда нить прилегает плотно.

— Верно, а когда она разворачивается, он готов к трансляции.

— Получается, что гистоновый код включает и выключает ген, как и статус метилирования?

— Все это может выглядеть очень просто, но в присоединении ацетиловой, фосфатной или метиловой группы к хвостам нет никаких случайностей. Это происходит под строгим контролем других элементов эпигенетической системы, по сравнению с которыми даже тайная полиция в стране, где господствует диктатура, может показаться добряками. Как и статус метилирования, гистоновый код может меняться в течение человеческой жизни. Он реагирует на стимулы, воздействующие на геном извне. И, как и метилирование, может изменять наследственность, то есть вносить эволюционные изменения без изменения ДНК.

— Насколько силен гистоновый код? — спрашиваете вы.

— Давайте я приведу вам пример. Облако-белок, которое мы видели, представляет собой энзим дезацетилазу. Он удалил ацетильную группу с хвоста одной группы гистонов. Этот энзим называется дезацетилаза HDAC11, и мы только что видели, как он отключил ген, кодирующий белок, который участвует в работе иммунной системы человека. Данный протеин определяет, будем мы реагировать на определенный антиген как на собственный или как на инородный. С медицинской точки зрения этот единственный эпигенетический маркер определит всю нашу будущую иммунную толерантность, то есть то, как мы будем реагировать на опасный микроб или трансплантат, если у кого-то из нас вдруг откажет орган.

Я могу объяснить это еще на одном примере. Однояйцовые, или монозиготные, близнецы при зачатии являются, по сути, клонами друг друга и всю жизнь живут с одинаковыми геномами. Совокупность всех эпигенетических механизмов в организме называют эпигеномом. Однояйцовые близнецы происходят из одних и тех же плюрипотентных клеток, то есть начинают жизнь как эмбрионы с одинаковым эпигеномом. Ранее считалось, будто они и рождаются с идентичными эпигеномами, но сегодня мы знаем, что это не так. Эпигеном каждого плода, включая однояйцовых близнецов, изменяется к моменту рождения в ответ на влияние среды, отражающееся на физиологии плода во время развития в матке. Разумеется, на этом изменения не заканчиваются. Исследования, проведенные в Испании, показали, что в зависимости от обстоятельств, в которых растет и проживает жизнь каждый из однояйцовых близнецов, у них продолжают накапливаться эпигенетические различия.