После смерти князя Ивана Петровича главой рода стал князь Василий Иванович, внук казненного Андрея Частокола. Впервые он упоминается в источниках в 1574 г., когда был в числе голов в государевом полку в походе Ивана Грозного против крымцев. В 1580 г. князь Василий был дружкой царя на его свадьбе с Марией Нагой. Согласно некоторым известиям, Василий Шуйский, еще при Иване Грозном, обнаружил честолюбивые стремления относительно престола. Впрочем, это известие вполне может быть навеяно последующими событиями. В 1584 г. князь получил боярство, затем, вместе с другими Шуйскими, попал в опалу, потерпев поражение в придворной борьбе с Годуновым.
Борис Годунов опасался Шуйского, ему и главе Боярской думы князю Ф. И. Мстиславскому было запрещено жениться с тем, чтобы их род пресекся. Но в 1591 г. князь Василий был назначен главой следственной комиссии, посланной в Углич для расследования дела о смерти царевича Дмитрия, и он возвратился с решением, выгодным для Годунова: царевич «самозаклался» из-за небрежения Нагих. Брак князя Дмитрия Шуйского, брата Василия и Екатерины Григорьевны Скуратовой-Бельской, свояченицы царя Бориса и дочери Малюты Скуратова, укрепил союз Годунова с Шуйским.
Когда появились первые слухи о самозванце, принявшем имя «царевича Дмитрия Угличского», князю Василию Шуйскому пришлось для успокоения москвичей выходить на Лобное место и торжественно заверять и клясться в том, что царевич погиб в результате несчастного случая. Это не помешало ему потом вместе с другими боярами признать царское происхождение Лжедмитрия I. Вскоре после этого он стал душою заговора против самозванца и говорил, что новый царь – самозванец, а царевич Дмитрий убит по приказу Годунова. Таким образом, князю Василию приходилось, согласуясь с обстоятельствами, трижды менять свою точку зрения на судьбу и гибель царевича Дмитрия. Вряд ли его следует винить в этом, Василий Шуйский действовал так же, как и другие бояре, вовсе не стремившиеся к подвигам во имя истины.
Через два дня после убийства самозванца бояре – участники переворота – провозгласили царем князя Василия Ивановича Шуйского. Несомненно, Василий Шуйский имел гораздо больше прав на престол, нежели Борис Годунов и уж тем более безродный самозванец Гришка Отрепьев. Если рассматривать династическую ситуацию конца XVI в. с точки зрения традиционного княжеского права Древней Руси, то вслед за пресечением рода московских князей трон уже в 1598 г. должен был перейти к следующей по старшинству линии князей Шуйских. Однако в Смутное время действовали уже иные факторы.
Современники отмечают, что избрание нового царя не было делом всего народа, а результатом сговора узкой группы лиц. Троицкий келарь Авраамий Палицын пишет, что после провозглашения Василия Шуйского царем вся Россия «устроилась… в двоемыслии; одни любили его, другие же ненавидели».
Свое правление Василий Шуйский начал с обнародования уникального документа – Крестоцеловальной записи, которая гарантировала подданным царя соблюдение их прав – справедливый суд и предотвращение несправедливых ссылок и казней. «Василий Шуйский превращался из государя холопов в правомерного царя подданных, правящего по законам» – так оценивал значение этого документа великий русский историк В. О. Ключевский. Крестоцеловальная запись могла бы изменить весь политический облик государства, однако эти обещания были лишь декларацией. Василий Шуйский создал при своем дворе атмосферу подозрительности и доносительства, часто нарушал Крестоцеловальную запись, ссылая, отправляя в тюрьмы и подвергая казням без справедливого суда и следствия. За царем прочно утвердилась слава человека бесчестного и склонного к интриге и обману.
Раскрывает атмосферу доносительства и неправого суда, процветавшего при Шуйском, донос на сторонников Василия Шуйского, поданный королевичу Владиславу. Согласно доносу, думный дворянин В. Б. Сукин «сидел в Челобитной избе и людей втайне сажал в воду (т. е. топил) по Шуйского веленью и сам замышлял»; стольник В. И. Бутурлин – «и на отца родного доводил»; стольники князья Г. Ф. Хворостинин, А. П. Львов, И. М. Одоевский и другие названы «шептунами». Подтверждается этим документом и известие о пристрастии Шуйского к колдунам: спальник И. В. Измайлов, наиболее близкий к царю человек, «был у Шуйского у чародеев и кореньщиков», т. е. приглядывал за чародеями и знатоками волшебных и ядовитых трав и кореньев.