Василий Шуйский отправил против поляков князя Д. И. Шуйского и иноземных наемников во главе с шведским полководцем графом Я. Делагарди. 24 июня Дмитрий Шуйский был разбит в битве с польским гетманом С. Жолкевским у села Клушина под Можайском. Причиной поражения была измена иноземных наемников, которым Дмитрий Шуйский не захотел выплатить жалованье, отговариваясь отсутствием денег. Клушинское поражение решило судьбу Василия Шуйского. 17 июля в Москве начались волнения. Согласно летописи, московские «воры» сговорились со сторонниками калужского самозванца о том, что они откажутся от Лжедмитрия II: «а мы де все отстанем от московского царя Василия», и все вместе выберем царя. Толпа заговорщиков во главе с Захарием Ляпуновым пришла во дворец, и Ляпунов начал выговаривать царю: «Долго ль за тебя будет литься кровь христианская? Земля опустела, ничего доброго не делается в твое правление, сжалься над гибелью нашей, положи посох царский, а мы уже о себе как-нибудь помыслим».
Шуйский уже не в первый раз испытал подобное. В феврале 1609 г. князь Р. Гагарин, Т. В. Грязной, М. А. Молчанов и другие также пытались «ссадить» его с престола, царь мужественно вышел им навстречу, и мятежники бежали. Но на этот раз все было по-иному. Царь отвечал Ляпунову бранью и схватился за нож. Захарий – мужчина высокий и сильный – выкрикнул в ответ: «Не тронь меня, а то как возьму в руки, так и сомну всего!» Заговорщики вывалились из дворца, но не затем, чтобы отступить. За Москвой-рекой, у Серпуховских ворот, собрались толпы народа, и здесь было решено бить челом царю, чтобы оставил престол, потому что из-за него льется кровь христианская. Свояк Шуйского, князь И. М. Воротынский, был послан в качестве парламентера и добился от Шуйского согласия оставить престол, а довольствоваться уделом, состоящим из Нижнего Новгорода.
Обрадованные москвичи бросились к тушинцам требовать, чтобы и те низвергли Лжедмитрия II. Но те лишь посмеялись над ними: «Что вы не помните государева крестного целования, царя своего с царства ссадили, а мы за своего готовы умереть». Патриарх Гермоген пытался воспользоваться этим и потребовал, чтобы царю Василию вернули трон, но зачинщики мятежа не могли смириться с этим. Утром 19 июля они пришли на двор царя Василия и насильно постригли бывшего царя и супругу, царицу Марию Петровну, в монахи. Шуйский не хотел постригаться и не говорил слова отречения от мира, как положено согласно обряду. Заговорщиков это не смутило, вместо царя произнес слова отречения князь Василий Тюфякин. Патриарх Гермоген не признал этого пострижения, а утверждал, что монахом должен быть Тюфякин, но с мнением владыки никто не считался. В Москве установилась Семибоярщина – боярское правление. «Седьмочисленные бояре», опасаясь наступления Лжедмитрия II, поспешили заключить договор с С. Жолкевским о призвании на русский престол польского королевича Владислава. Войско Жолкевского вступило в Москву, а бывший царь Василий, его супруга и братья, Дмитрий и Иван, увезены в Польшу.
Польские источники подробно описывают королевскую аудиенцию, данную Шуйскому в Варшаве 29 октября 1611 г. После речи Жолкевского, восхвалявшего счастье и мужество короля, Шуйский низко поклонился и поцеловал королевскую руку, а братья его били челом до земли.
Однако русские летописи описывают дело совсем по-другому. Согласно одной из них, на требование поклониться королю царь Василий отвечал: «Не подобает московскому царю кланяться королю; то по Божественной воле приведен я в плен; не вашими руками взят, но московскими изменниками, своими рабами был отдан».
Даже в далекой Сибири вспоминали о плене царя Василия и приписывали ему не свойственное мужество и не существовавший подвиг. Царь Василий, согласно Сибирскому летописному своду, отвечал королю: «…Сам ты король поклонись мне, царю московскому, поскольку я глава тебе». Король же разъярился, отослал его в Польшу и там уморил мученической смертью.
Царь Василий провел последние годы жизни в польском плену и скончался в 1612 г. Над его могилой поляки возвели пышную гробницу, украшенную надписями, восхваляющими торжество Речи Посполитой над Московией. Тело Василия Шуйского было выдано русскому послу – князю А. М. Львову – по настоятельному требованию царя Михаила Федоровича в 1635 г. Царский наказ предписывал давать выкуп за тело царя Василия в огромную сумму – до 10 000 рублей, но послам удалось лишь ограничиться богатыми подношениями польским вельможам, и дело было улажено. 10 июня гроб с телом Шуйского, его брата Дмитрия и его жены Екатерины был торжественно встречен на подъезде к Москве, в Дорогомилове. Государь встретил тело у Успенского собора, а на другой день состоялось погребение.