С 1531 Гвиччардини губернатор и вицелегат Климента VII в Болонье. В 1534 новый папа Павел III снял его с этого поста. С 1534 Гвиччардини один из первых советников герцога Алессандро Медичи во Флоренции, незаконного сына Клемента, якобы потомка Лоренцо Медичи Великолепного. В 1537 после убийства Алессандро, очень ценившего Гвиччардини, тот почти уходит от политики, которую всё труднее становится отличить от интриги. Пользуясь семейным (его предки с XIV века занимали разные посты в городе), личным архивами и доступом к государственным документам, Гвиччардини создает многотомную «Историю Италии» (Storia d’Italia, 1537–1540), где, следуя за сдвигом силовых линий европейской политики, рассматривает события на полуострове в европейской перспективе. Всего пятнадцатью годами раньше Макиавелли считал достаточным ограничиться в своей истории Флоренцией. Гвиччардини не публиковал своих сочинений. Их стали широко читать после его смерти. «История Италии», хроника трагического заката итальянского свободного города после смерти Лоренцо Медичи в 1492, признана лучшей работой современного тем событиям историка. Здесь нет и намека на гуманистическую риторику и морализаторство, царит деловитость средневековой хроники. Де Санктис, неоднозначный в отношении Гвиччардини, назвал ее самым значительным произведением из созданных итальянским умом. Гвиччардини ведет здесь критическое сопоставление источников, чего современная наука не находит у Макиавелли. До XIX века в Арчетри под Флоренцией, где Гвиччардини умер на своей роскошной вилле 27.5.1540, показывали стол, на котором он писал свою «Историю».
Пуританская суровость, от юности трезвая безочарованность в отношении к миру при решительной деятельности в нем, резкая неприязнь к лицемерию и распущенности высших классов, прежде всего церковных иерархов – черты, приближающие Гвиччардини к типу ученого и публициста Северного Ренессанса и Реформации. Он завершает начатый Макиавелли поворот флорентийской историко-политической мысли от культа античных идеальных образцов к строгому анализу реального события. Подобно Леонардо да Винчи, Гвиччардини не ценит книжного знания с его «обобщениями» и «правилами» И ищет новой прочной опоры для практики во внимании к неповторимому случаю, в настойчивом усилии ума, в опыте. Абсурдно полагаться на нормы разума, когда мир уже не какой должен быть, а какой есть. Природная тяга людей при прочих равных условиях к добру, а не злу, искажена легкомыслием, глупостью и эгоизмом, превращающими человеческую массу в бешеное животное и провоцирующими в ответ государственное насилие; страсть к свободе превращается в стремление к власти. Лишь упорная воля мудрого и опытного правительства, держащегося одинаково далеко от деспотизма и от охлократии, способны, если не помешает всевластная судьба (fortuna), восстановить то «дивное согласие», при котором только и возможны благополучие, история и сама жизнь людей.
Деятель наблюдает, судит и принимает каждый раз конкретное решение, глупое или мудрое. Всё остальное – факторы ситуации. Жизнь может расставить любые декорации вокруг свободного поступка. Достоверным остается только продуманная оценка обстоятельств. Силы не в пример мощнее человека, духовные сущности, возможно, существуют, но не в них дело. В лучшем случае они затруднят для меня анализ реального положения вещей, в худшем уничтожат. Но угадывать движение сверхсил, тем более плыть по их течению недостойно. Во всём этом нет и речи об эпохах истории или исторических закономерностях.
Сосредоточенность на воле и усилии индивида отличает Гвиччардини от Макиавелли, для которого существует особая физика государства и власти и который ощущает социальное тело как реальность особого рода, оказываясь в этом аспекте ближе к современному восприятию. Гвиччардини со своей стороны превосходит Макиавелли по осведомленности и точности описания. От Гвиччардини идет традиция философского осмысления истории, продолженная Монтескье, Вольтером, Гиббоном, Гегелем.