Тем временем недовольство народа своим правителем достигло предела. Поворотным моментом можно назвать 64 год, год знаменитого пожара в Риме. Он бушевал почти девять дней и уничтожил большую часть великого города. Нерон не только вел борьбу с пожаром, но и сделал очень многое для возрождения Вечного города. Именно благодаря ему была улучшена система противопожарной безопасности и уборки мусора. Однако неприязнь в обществе была к нему настолько сильна, что правителя обвинили в причастности к поджогу Рима. Надо сказать, что уверенность в виновности Нерона в том бедствии сохранилась до наших дней.
Ответом на пожар стал заговор Пизона в апреле 65 года. Состав заговорщиков был довольно разношерстным, но всех их объединяло желание убить Нерона и заменить его другим правителем. Перед самым покушением один из заговорщиков донес императору о намечающемся убийстве, причем в числе прочих был назван и Сенека. В результате часть заговорщиков покончила с собой, не дожидаясь, пока за ними придут солдаты Нерона, прочих заставили лишить себя жизни своими руками, в том числе и Сенеку. Заодно Нерон уничтожил множество неугодных ему людей, не имевших никакого отношения к заговору Пизона, но позволявших себе проводить независимую линию поведения. Последовали массовые изгнания и ссылки интеллигенции.
Нерон наслаждался самоубийствами достойнейших и ни в чем не виноватых людей. Вот, например, как Тацит описывает некоторые эпизоды того времени, и в частности убийство аристократа Вестина, некогда связанного с Нероном узами дружбы: «Он (Нерон) посылает трибуна Гереллана с когортою воинов, приказав… занять его подобный крепости дом и подавить охранявшую его отборную молодежь… Завершив на этот день свои консульские обязанности, Вестин давал пиршество, ничего не опасаясь, когда внезапно вошедшие в покой воины сказали ему, что его призывает трибун. Вестин без промедления встает из-за стола, и все совершается мгновенно: он уединяется с врачом в спальном покое; надрезаются вены; еще полного сил, его переносят в баню и погружают в теплую воду, причем ни единым словом он не пожаловался на свою участь… Вслед за ним он (Нерон, вдоволь посмеявшийся над ужасом гостей Вестина) велит умереть Аннею Лукану. И когда тот, истекая кровью, почувствовал, что у него холодеют руки и ноги и жизненная сила понемногу покидает тело, хотя жар его сердца еще не остыл и сознание не утратило ясности, ему вспомнились сочиненные им стихи, в которых изображался умиравший такой же смертью раненый воин. Он прочел эти стихи, и то были последние произнесенные им слова».
Весь Рим был объят страхом. Сенат с перепугу объявил месяц разгрома заговорщиков (апрель) неронием и готов был назначить правителя богом, но тот сам отказался от подобной чести.
Сразу после казней устроили неронии, и вновь император выступал перед публикой в качестве актера, а вслед за этим умерла жена Нерона Поппея. Причиной ее смерти стала обычная семейная ссора. По свидетельству Тацита, муж убил беременную жену, в припадке ярости пнув ее ногой в живот. Тело Поппеи забальзамировали по восточному обычаю и поместили в гробницу Юлиев. Народ внешне скорбел по этому поводу, но внутренне радовался, поскольку это женщина осталась у всех в памяти как кровожадная и бесстыдная.
Бури и моровые поветрия омрачили и без того богатый на казни и злодеяния 66 год. «Вся Кампания была опустошена вихрем, который, повсеместно сметая постройки, древесные насаждения и собранный в закрома урожай, донес свое неистовство до окрестностей Рима, где род человеческий истреблялся повальной болезнью, хотя и не было никаких заметных отклонений в погоде, – пишет Тацит. – Дома наполнялись бездыханными телами, улицы – погребальными шествиями; ни пола, ни возраста не щадила эта пагуба; смерть с одинаковою стремительностью уносила и рабов, и свободнорожденных из простого народа среди причитаний их жен и детей, которые, находясь при них, плача над ними, нередко сжигались на тех же кострах, что и они. Об умерших всадниках и сенаторах, хотя и их было великое множество, горевали меньше, считая, что, разделив общую участь, они упредили жестокость принцепса».