Основными сюжетами исторических исследований графа становятся политическая борьба придворных группировок после смерти Ивана IV, внешние контакты Московского государства и «государевых людей» – как официальные, так и на уровне частных сношений, в период до и после рокового события в Угличе, а также гипотеза о спасении якобы убиенного царевича и вывозе его в один из северных монастырей на Двине. Особое внимание граф будет уделять «женскому фактору» в подоплеке исторических событий, а также, каким образом земельные владения и их распоряжение могут влиять на расстановку политических сил.
Для решения этих задач необходимо было широкое использование архивных документов (особенно часто автор использовал писцовые книги по городам и уездам, а также документы из Московского архива Министерства юстиции и Московского архива Министерства иностранных дел). Наработки на их основе по сюжетам Смутного времени привели автора к формированию не только новой, оригинальной точки зрения на события в Угличе, но также и к созданию нового подхода к подбору и исследованию источников в рамках историко-краеведческой разработки той или иной проблемы. Профессиональные историки живо интересовались трудами графа. «Вчера посетил нас В. О. Ключевский и сказал нам, что очень желает познакомиться с ходом Ваших исследований по Смутному времени… У Ключевского ум проницательный и бездна познаний по этой части и, сколько мне известно, самый метод Ваш ему весьма по душе». (РГАДА. Ф. 1287. Оп. 1. Д. 70. Л. 161.). Это сообщал Сергею Дмитриевичу его близкий друг Николай Платонович Барсуков. Историк по образованию, он переживал за успехи Сергея Дмитриевича на историческом поприще. «…Радуюсь, что Вы познакомились с Иконниковым… Из всех русских ученых он ближе всех к Вашему воззрению на Расстригу…» (Там же. Л. 228.). А вот и мнение самого Н. П. Барсукова: «Стоит только вспомнить, что Ваши труды по Смутному времени суть творческие, но вместе с тем они есть кропотливое собирание источников, и если бы Вы пожелали, то могли бы издать несколько книг по этому предмету». (Там же. Л.71.). Историк И. С. Беляев свой труд «Следственное дело об убиении Дмитрия-царевича в Угличе 15 мая 1591 года» (М., 1907.) посвятил графу С. Д. Шереметеву. Интересно отметить и факт использования самим Беляевым методики исследования Сергея Дмитриевича, который объясняет исторические события в том числе и межличностными отношениями: «Может быть, спасение Шуйского от плахи последовало благодаря заступничеству Нагих, заплативших тем дань за ловкое поведение их бывшего следователя». (Беляев И. С. Следственное дело об убиении Дмитрия-царевича в Угличе 15 мая 1591 года. М., 1907. С. 6.).
Н. И. Костомаров же писал: «Вопрос о том, кто был этот загадочный человек, много занимал умы и до сих пор остался неразрешенным. Его поведение было таково, что скорее всего его можно было признать за истинного Дмитрия». (Костомаров Н. И. Русская история в жизнеописаниях ее главнейших деятелей. М., 1990. С. 629.).
Непосредственно события в Угличе 15 мая 1591 года подробно разобраны в работе С. Д. Шереметева «Угличское событие». С. Д. Шереметев, следуя советам К. Н. Бестужева-Рюмина и отчасти призыву В. С. Иконникова пересмотреть все наработанные по этому историческому сюжету данные, предлагает в своем исследовании обратиться к личностям – непосредственным участникам событий, – и их действиям «с особой исследовательской тщательностью». В ходе разработки данной проблемы С. Д. Шереметев выдвигает гипотезу о том, что царевич Дмитрий, вопреки официальной версии комиссии Шуйского, не зарезался при игре «в тычку» сам в припадке «падучей», а также не был убит подосланными из Москвы Михаилом Битяговским и Осипов Волховым, на чем настаивало подавляющее большинство современных С. Д. Шереметеву исследователей, а был тайно вывезен на север Московского государства, в один из монастырей, а именно в Антониево-Сийскую обитель на Двине, с которой у Углича имелись связи. Тело же в гробу, предъявленное комиссии, принадлежало вовсе не царевичу, а «невинно убиенному мальчику из городского посада, который пал жертвой большой политической игры».