Дербыш-Алей открыто выступил против России; он побил вельмож, друживших Москве, и выгнал из Астрахани московского посла Мансурова с его пятисотенною дружиною. Уведомляя о сем царя, Измаил просил поспешить присылкою войска ему на помощь. Действительно, весною 1556 года Иоанн послал требуемое войско, состоявшее из стрельцов, казаков и вятчан. Дербыш получил от Крымского хана на помощь 1000 человек, в том числе 300 турецких янычар с пищалями. Но когда стрелецкие головы Черемисинов и Тетерин и начальник вятчан Писемский подошли к Астрахани, они нашли ее опять пустой, и русские на сей раз прочно в ней укрепились. Дербыш еще до прихода главного русского войска был побит казачьим атаманом Ляпунбм и бежал из города вместе с жителями. С помощью ногайцев и крымцев он еще несколько времени держался в поле против русских; но когда Юсуфовы сыновья оставили его и перешли на московскую сторону, он бежал к Азову и более не возвращался. Астраханские жители «черные люди» воротились в город и присягнули русским, а за чернью воротились князья, мурзы и шейхи. Царь на сей раз никого не назначил преемником Дербыша, а стал управлять Астраханским краем чрез своих воевод, из которых первым является помянутый выше стрелецкий голова Черемисинов.
Таким образом, все течение Волги от устья Суры до самого Каспийского моря в течение каких-нибудь шести лет было завоевано и закреплено за Московским государством, и вся эта великая историческая река вскоре окончательно сделалась русскою рекою, ибо теперь открылся по ней свободный путь не только для русских ратных людей, но и для русских торговцев, промышленников (особенно рыбных) и колонистов-земледельцев.
Завоевание Казани и Астрахани повлекло за собою непосредственные сношения Москвы с владетелями Прикавказских стран. Подобно ногайским князьям эти владетели соперничали и враждовали друг с другом; более слабые из них начали искать покровительства и помощи сильного Московского государства, Так, еще в 1552 году в Москву прибыли двое черкесских князей с просьбою, чтобы государь заступился за них и взял их в свое подданство. Потом приходили другие черкесские и кабардинские князья (в том числе Темрюк): кто просил помощи против крымского хана и турецкого султана, кто против шамхала Тарковского, а шамхал присылал бить челом о помощи против черкесских князей. Некоторые князья при сем принимали крещение. Влияние Москвы на ногайские орды теперь еще более усилилось. Даже хан отдаленных от нее сибирских татар, по имени Еди-гер, прислал в Москву посольство с предложением покорности и дани. Государь отправил к нему своих послов, чтобы привести его к присяге и переписать у него «черных людей».
С другой стороны, покорение Казани и Астрахани усилило враждебные к нам отношения разбойничьей Крымской орды. Мы видели, как во время Иоаннова похода на Казань Девлет-Гирей пытался внезапным вторжением в Россию отвлечь его силы, но безуспешно. Также и во время измены астраханского царя Дербыша-Али, чтобы отстранить от него удар, хан повторил внезапное вторжение в русские украйны летом 1555 года. Он объявил, что идет на черкесских князей, поддавшихся Москве; Иоанн немедленно послал воеводу Ивана Васильевича Шереметева с 13 000-м войском к Перекопу, чтобы отвлечь хана от черкесов. Только дорогою Шереметев узнал, что крымцы идут на рязанские и тульские украйны в числе 60 000 всадников. Он пошел за ними и послал известие о том в Москву. Сам царь выступил в поход к Коломне, а наперед себя послал князя Ивана Федоровича Мстиславского. Узнав о походе самого Иоанна, хан повернул назад. В 150 верстах от Тулы, на Судьбищах, он встретился с Шереметевым. У последнего в это время недоставало третьей части войска, которая была отряжена на задний крымский полк, охранявший запасных татарских коней и верблюдов, и отбила у него огромное их количество. Несмотря на чрезвычайное неравенство сил, Шереметев храбро вступил в битву, в течение почти двух дней богатырски дрался с татарами и одерживал над ними верх. Но когда он был тяжело ранен, малочисленное русское войско пришло в расстройство и потерпело поражение; однако остатки его, с воеводами Басмановым и Сидоровым, засели в лесном овраге и отбили все приступы неприятеля. Опасаясь приближения царской рати, хан не стал более медлить и поспешил назад в Крым, делая по 70 верст в день.