Легенда гласит, что обращение в христианство унаследовавшего в конечном счете Диоклетианов трон Константина случилось во время сражения у Мильвийского моста на реке Тйбр в 312 году, в котором Константин смог одолеть своего соперника Максенция. Его друг и биограф Евсевий описал видение. явленное Константину — световую фигуру креста в небесах и надпись «СИМ ПОБЕДИШИ», — после которого тот немедленно дал клятву не поклоняться отныне никакому другому богу. Однако решение Константина было не только духовным, но и политическим. Он понимал, что христианская церковь, с ее организацией, множеством епископов и преданных рядовых членов, способна стать могущественным союзником императора. Также весьма вероятно, что Константину, в отличие от Диоклетиана, христианство не казалось чем-то чужеродным — его мать Елена была христианкой, судя по всему, еще со времен его юности.
Диоклетиан разделил империю на Восточную и Западную, и христианство по-прежнему оставалось преимущественно восточной религией (это положение сохранялось до VIII века). В 324 году Константин, который был западным императором, разгромил своего восточного совластителя Лициния в битве при Хрисополе и сделался единым правителем всей империи. Затем он расширил имперские владения, отвоевав восточные провинции в Малой Азии, и тем самым поставил христианские земли в Леванте и Анатолии под свой личный контроль. В 325 году Константин выбрал портовый город Византий в качестве новой столицы Римской империи, а в 330 году она получила имя в его честь — Константинополь. Этому городу было суждено стать не только центром христианской учености. но и местом сосредоточения всех процессов сохранения и продолжения двухтысячелетнего наследия восточносредиземноморской культуры.
Константин опирался на христианскую церковь как на подспорье в обретении и удержании политической власти — церковь поддерживала его в борьбе с Лицинием. сам он использовал епископов и христианские общины как систему сбора информации, по которой до него доходили новости о политических событиях и настроениях во всех городах империи. Со своей стороны, продолжая труд Павла, Константин пытался объединить христианскую религию в рамках единой институции. Он обратил к христианству симпатии простых людей, сделав христианскую субботу официальным днем отдыха и приноровив языческие праздники к христианскому календарю. Им были запрещены распятия, бои гладиаторов и жертвоприношения животных.
К IV веку христианство распространилось по всему Египту дойдя на юге до Эфиопии, на востоке проникло до восточного побережья Черного моря, утвердилось на территории Малой Азии, Сирии. Финикии. Палестины и захватило часть Аравии. На западе христианские общины существовали в каждой римской провинции, включая Галлию, Иберию и даже отдаленную Британию. Александрия и Антиохия превратились в восточные центры христианства, и хотя номинальное главенство над церковью римского епископа (базирующееся на апостольском наследовании от святого Петра) было с неохотой признано в III веке, языком первых пап был греческий, а не латынь.
Возвышение новой столицы Константина на Босфоре привело церковных иерархов в замешательство. Рим, всегда выступавший западным форпостом церкви, перестал быть даже политическим центром империи, а мысль о том, что Константинополь утвердится как новый, равнозначимый с Александрией и Антиохией центр христианства, вызывала сопротивление епископов этих двух городов. Помимо политического соперничества, в церкви существовали и глубокие богословские разногласия, сосредоточенные вокруг вопросов о природе Христа и Его месте в Троице, о Втором пришествии, Непорочном зачатии, предопределении и божественной избранности. Константин, которому сверх всякой меры досаждали споры и распри внутри церкви, отряжал послов во все концы империи для разрешения противоречий и провел несколько соборов, которые должны были вынудить неуживчивых епископов договориться между собой.
Наиболее серьезный внутренний кризис христианской церкви был спровоцирован последователями Ария, священника из Египта, который полагал Христа стоящим ниже Бога и потому не обладающим божественной природой в полной мере. За отречением Ария в 321 году последовал Никейский собор 325 года, на котором епископам-арианам был дан выбор — согласиться с формулировкой веры, которая наделяла Христа равным статусом, или быть изгнанными из церкви. Однако у арианства остались приверженцы, и вскоре оно распространилось на севере среди готских племен — на несколько столетий их представление о христианстве сделалось одним из главных источников угрозы для официальной церкви.