Эти кочевники были недовольны распространением влияния оседлых турецких феодалов, являвшихся опорой султанской власти. Объединив вокруг себя племена кызылбашей, орден Сефевийе превратился в некое подобие христианского рыцарского ордена – военное братство, возглавляемое религиозными лидерами. В 1501 году кызылбаши привели шаха Исмаила к власти и заняли все ключевые посты в его государстве, недаром же сефевидскую Персию называли «Царством Кызылбашей». По сути дела, шах Исмаил не имел ни гражданской, ни военной власти (речь идет о власти реальной). Ханы кызылбашей были губернаторами провинций и командирами племенных отрядов, они заправляли всеми делами, вплоть до сбора налогов и распределения земель между своими соплеменниками. В прямом подчинении шаха находилась только его личная гвардия, называемая горчи, но численность этой гвардии была в десять раз меньше численности ханских отрядов. Горчи тоже набирались из кызылбашей, понемногу из каждого племени. Ханы кызылбашей мечтали завоевать всю Анатолию и объединить всю Малую Азию под властью Сефевидов. Османам они «милостиво» соглашались оставить Румелию.
В мае 1514 года стапятидесятитысячная османская армия под предводительством султана Селима вторглась во владения Исмаила и начала продвигаться в глубь страны, не встречая существенного сопротивления. Будучи не в силах противостоять османской мощи, кызылбаши отступали, оставляя после себя пустые выжженные земли. 23 августа 1514 года на равнине Чалдыран, расположенной на северо-западе современного Ирана состоялось сражение с пятидесятитысячной армией шаха Исмаила, закончившееся победой османов. Кызылбаши сражались мужественно и стойко, чего османы, честно говоря, от них не ожидали, а победу обеспечил не столько численный перевес османов, сколько наличие у них огнестрельного оружия. Вскоре Селим занял столицу Сефевидов город Тебриз, но удержать его не сумел из-за нехватки продовольствия (снабжение войска из Османской империи не было налажено, а на месте взять было нечего, к тому же наступала зима). Недолго пробыв в Тебризе, Селим ушёл назад кружным путем через Ереван, Карс и Эрзурум, забрав с собой не только казну шаха, но и его гарем. Но самой большой удачей стала тысяча ремесленников, переселенная из Тебриза в османские владения. Помимо пленников, была захвачена богатая добыча, ведь османы ниоткуда не уходили с пустыми руками. По перемирию, заключенному в 1515 году, к Османской империи были присоединены отдельные районы Восточной Анатолии с городом Эрзерумом и северная часть Ирака с городом Мосулом. Вообще-то, Селим хотел большего и собирался покорить всю Персию, но шах Исмаил за короткий срок сумел оснастить свою армию огнестрельным оружием, а янычары пришли в смятение, когда узнали, что им придется сражаться против вооруженных ружьями и пушками кызылбашей. Поэтому от идеи повторного похода на Персию султану пришлось отказаться, но обезопасить восточные рубежи своего государства он сумел – шах Исмаил на протяжении всей оставшейся жизни больше не создавал проблем османам. В целом действия Селима Первого против персидского шаха можно считать успешными, хоть и не настолько, насколько казалось султану.
При Баязиде Втором, с 1485 по 1491 год, османы уже воевали с мамлюками. Границы двух империй были разделены буферной зоной, в которой находилось несколько бейликов. Султан Баязид поддерживал правителя бейлика Зулкадар Бозкурта Алауддевле, своего тестя, который пытался отобрать у мамлюков богатый город Малатью, а мамлюки поддерживали правителей Карамана в действиях против османов. Обычная ситуация – ничего удивительного. Шестилетняя война истощила резервы мамлюкского султана, но Баязиду с севера угрожали очередным крестовым походом, и потому он не мог бросить все свои силы на покорение Мамлюкского султаната.
Дело, которое не успел завершить отец, довел до конца сын. Мамлюки подлили масла в огонь старой вражды, когда начали поддерживать шаха Исмаила в его борьбе против османов. Мамлюкский султан Кансух аль-Гаури был таким же амбициозным правителем, как и Селим, и стремился утвердить свою власть над всем мусульманским миром. Ради этой цели он был готов пойти на союз с шахом шиитов, забыв о непримиримых религиозных противоречиях между ними.