В молекуле от безумия. Истории о том, как ломается мозг

Лопера и Косик понимали: если семьи с la bobera дадут согласие на участие в исследованиях и экспериментах, это позволит преодолеть серьезнейшие преграды на пути к поиску лекарства от болезни Альцгеймера. На протяжении десятков лет ученые отбирали пациентов для участия в испытаниях лекарственных препаратов, опираясь только на их клинические диагнозы, без подтверждения наличия характерных бляшек и клубков в их мозге. В итоге, как оказалось, 20 % людей, которым был поставлен диагноз таким образом, – то есть каждый пятый участник испытаний – вовсе не страдали болезнью Альцгеймера. Большинство пациентов были старше 65 лет, и даже те из них, у кого этот диагноз подтвердился, одновременно имели ряд других заболеваний, затруднявших выявление симптомов, относящихся именно к болезни Альцгеймера. La bobera, напротив, дает однородную картину на молекулярном уровне. Она всегда вызывает появление характерных бляшек и клубков. Тем, кого поражает эта болезнь, обычно нет и 50 лет, поэтому у них редко бывают какие-то еще патологии, приводящие к подобным когнитивным нарушениям. По сравнению с типичными случаями болезни Альцгеймера la bobera гораздо менее подвержена влиянию искажающих факторов. Эта болезнь проявляется более отчетливо.

Кроме того, изучение la bobera позволило исключить еще один источник статистического шума. Так, болезнь Альцгеймера может протекать очень по-разному: состояние одних пациентов медленно ухудшается на протяжении более 10 лет, у других всего за несколько лет происходит стремительное развитие заболевания. Предсказать, с какой скоростью будет прогрессировать болезнь, в большинстве случаев невозможно, поэтому сложно доказать, что то или иное лекарство замедляет ее развитие. Как убедиться, что ухудшение состояния пациента, принимающего тот или иной препарат, происходит медленно именно благодаря этому лечению? Может, болезнь и без всяких лекарств прогрессировала бы такими же темпами? По сравнению с обычными случаями болезни Альцгеймера la bobera весьма предсказуема: у детей, подверженных этой болезни, симптомы проявляются примерно в том же возрасте, что и у их родителей, и их состояние ухудшается аналогичным образом и с такой же скоростью. История повторяется из поколения в поколение – страшная беда для жертв болезни и большая удача для ее исследователей.

Чтобы спрогнозировать, у кого из близких или дальних родственников Гектора может развиться la bobera, Косик начал искать ген, вызывающий это заболевание. Он собирался применить тот же метод, который использовался для обнаружения гена болезни Хантингтона, но его беспокоило, что образцы крови пациентов с la bobera были испорчены. Многие из пробирок, которые Лопера собирал еще с 1980-х, замораживались и размораживались несчетное количество раз, поскольку в раздираемой войной стране то включали, то отключали электричество. Большинство молекул ДНК, как выяснил Косик, были слишком сильно повреждены и не годились для использования в экспериментах.

Тогда Косик решил заняться генами, которые, как уже выяснили другие ученые, были связаны с ранним началом болезни Альцгеймера. Он связался с исследователями из Университета Вашингтона в Сент-Луисе, изучавшими ген пресенилин-1[34]. Отправив образцы из Южной Америки на Средний Запад, он вскоре обнаружил именно то, что искал: у людей с la bobera наблюдались мутации гена пресенилин-1[35]. Ближе к средней части этого гена последовательность нуклеотидов менялась с GAA на GCA. Такая вот «опечатка».

В норме ген пресенилин-1 дает нашему мозгу задание построить белок, который работает как центр по переработке отходов. Этот белок дробит молекулы, отправляя некоторые их части в клеточную мусорную кучу, а остальные – на переработку для повторного использования. В случае с семьей из Колумбии мутация нарушила баланс в этом процессе[36]. Молекулы, которые должны были бы перерабатываться и снова использоваться организмом, вместо этого превращаются в токсичные отходы и накапливаются в бляшках – именно эту особенность Алоис Альцгеймер отметил в мозге Августы Детер при микроскопическом исследовании.

Спустя более 20 лет с тех пор, как Гектор впервые обратился в неврологическую клинику в Медельине, Лопера и Косик наконец смогли объяснить многовековую загадку la bobera – она была связана со специфическим нуклеотидом в определенном гене. Они установили связь la bobera с поврежденной молекулой. И более того, теперь у них была возможность заранее, еще до появления симптомов, определить, кому из семьи Гектора угрожает раннее развитие болезни Альцгеймера. Это позволило им осуществить один из самых необычных исследовательских проектов.