Короткое, но богатое событиями правление Селима I, получившего прозвище Явуз — Грозный, было почти целиком посвящено борьбе с шиитским государством Сефевидов и в то время могущественным мамлюкским султанатом. Внутри страны самой характерной чертой этого периода было безжалостное преследование всех шиитских движений, которые были нестерпимыми для султана, поскольку могли рассчитывать на поддержку Сефевидов. В последний год правления его отца на юго-западе Анатолии имел место опасный шиитский мятеж, который был подавлен с большим кровопролитием. Тем не менее шиитские секты существовали подпольно, и противостояние между суннитами и шиитами продолжалось веками. Селим также был вынужден вести кровопролитную борьбу со своим старшим сводным братом Ахмедом до тех пор, пока его положение на троне не стало прочным. Прошло два года, прежде чем он почувствовал себя достаточно сильным, чтобы предпринять кампанию против Сефевидов. В 1514 году в сражении при Чалдыране он разгромил шаха Сефевидов Исмаила и на время занял его столицу Тебриз. Избавившись тем самым от опасности на севере, Селим смог предпринять шаги, которые наверняка планировал заранее, против империи мамлюков. Сначала он разобрался с буферным государством туркменов в Эльбистане и Мараше, разгромив армию и убив их престарелого правителя Ала ад-Даула, собственного деда. 4 августа 1516 года он встретил мамлюкскую армию в Мардж-Дабике, к северу от Алеппо, и одержал победу. Это произошло отчасти благодаря его бесспорному преимуществу в артиллерии, но также из-за дезертирства мамлюкского военачальника. Осенью он с триумфом вошел в Дамаск, и после того, как мамлюки отвергли его требования признать верховную власть османов, продолжил победоносное наступление. В январе 1517 года пал Каир, а в апреле был схвачен и казнен последний мамлюкский султан Туман-бей. Весь Египет и зависимые от него территории стали османскими. Тем самым Селим приобрел для своей династии номинальное покровительство над святыми для мусульман местами в Хиджазе. Он также принял титул халифа, правда к тому времени уже лишившийся былой важности. Его потомки носили его до 1924 года. Отношения между бывшими мамлюкскими территориями, аннексированными Селимом, и османским правительством были весьма свободными. В Египте местная мамлюкская аристократия сохранила доминирующее положение. Венеция поспешила получить подтверждение своих торговых прав от новых властей. Были достигнуты договоренности относительно Гроба Господня в Иерусалиме. Как следствие завоеваний Селима, Османская империя стала защитницей суннитской ортодоксии и заняла неоспоримое главное место в мусульманском мире. Положение оставалось таковым до начала XX века. С западными христианами Селим имел лишь мелкие столкновения, однако тревога, вызванная его восточными победами, пробудила крестоносный пыл в Европе, и он явно начал планировать соответствующую кампанию.
К 1519 году подготовка атаки на Родос достигла завершающей стадии. Только ее возглавил не Селим, жизнь которого в 1520 году унесла чума.
Прозвище Грозный Селим получил по праву. Его правление не было отмечено большими культурными достижениями, но одно из них, безусловно, заслуживает внимания. Это географический труд, выполненный в основном для стратегических целей — составление первой карты мира. Ее создал османский адмирал Пири-Рейс. Не без оснований считается, что она включает утраченную карту, подготовленную Христофором Колумбом в качестве иллюстрации к своим американским открытиям. Эта карта, так же как вторая карта мира, показывающая Южную Америку, вероятно, была составлена на основе данных османской шпионской деятельности, в которой итальянцы, как это часто бывало в те времена, принимали активное участие.
Борьба против шиизма, которая началась при Баязиде I, была жестокой и кровавой. Ее примечательной чертой было переселение целых групп населения из одной части империи в другую. Это усиливало этническое разнообразие, до сих пор существующее во многих османских регионах. Дружественная политика Баязида в отношении орденов дервишей изменила свое направление: делались систематические попытки подавить их, правда безуспешные.
Правление Селима I оставило заметный след в османской истории. Внутри страны суннитская ортодоксия вытеснила прошиитские или, по крайней мере, проалидские тенденции, очевидные в более ранние времена. Теперь именно суннитской ортодоксии принадлежало неоспоримое господство. Что касается внешней политики, османское государство, которое ранее играло роль преемника старой Византийской империи Рума в Европе и Малой Азии, теперь приобрело мировую важность, как господствующая мусульманская держава всего Ближневосточного и Средиземноморского бассейна.