Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Создание полезных для медицины вирусов – относительно новое направление, которым в лабораториях и клиниках занимаются всего несколько десятилетий. Вспомнив о трансдукции генов между прокариотами посредством бактериофагов, можно представить себе, что геномы эукариотических вирусов можно модифицировать, включив в них лечебные гены, а затем ввести их в клетки, инфицировав их вирусами – носителями генов. Для этой цели было исследовано множество вирусов на их способность с пользой внедряться в человеческие клетки. Этот прогресс не обходится, однако, без неудач. В ранних работах использовали модифицированный вирус мышиной лейкемии Молони. Целью было восстановление иммунитета у детей с генетическим нарушением, которое вызывает сцепленный с X-хромосомой тяжелый сочетанный иммунодефицит. Ученые заменили ген оболочечного гликопротеина вируса геном рецептора фактора роста, который дефектен при этом иммунодефиците. Инфицирование клеток костного мозга больных сконструированным вирусом привела к трансдукции гена. Когда эти клетки переливали больным, у них действительно восстанавливался иммунитет. Печально, однако, что у одного из четырех получивших такое лечение больных развился острый Т-лимфобластный лейкоз (Hacein-Bey-Abina et al., 2008). У этих больных мышиный ретровирус с его полезной генетической нагрузкой включился в клеточный геном в непосредственной близости от клеточных онкогенов, повышение активности которых приводит к развитию злокачественной опухоли. Злокачественное перерождение T-клеток стало грозным напоминанием о канцерогенном потенциале этого вируса, который вызывает лейкемию и у мышей. Дальнейшие исследования позволили несколько смягчить опасность при сохранении прежней эффективности. Ученые смогли инактивировать элементы энхансеров транскрипции, что сделало их неспособными активировать клеточный онкогенез (Hacein-Bey-Abina et al., 2014). В конечном счете ретровирусы дали нам в руки полезный инструмент лечения болезней, вызванных дефектностью генов в иммунокомпетентных клетках (Naldini, 2015; Jacobson et al., 2012).

В другой многообещающей работе используют генно-инженерно модифицированный аденовирус – парвовирус – в качестве невключаемого носителя лечебного гена, что исключает риск активации онкогенов. Терапия такого типа была использована для устранения генного дефицита при врожденной слепоте Лебера (вызываемой дефектом гена RPE65 в глазу), дефицита липопротеинлипазы (тяжелого расстройства жирового обмена) и дефицита декарбоксилазы ароматических аминокислот (заболевания, приводящего к тяжелым расстройствам развития нервной системы), и это далеко не полный список (Jacobson et al., 2012; Hwu et al., 2012; Gaudet et al., 2013). Лечение проводят локально, вводя вирус – носитель гена в ткани с патологическим фенотипом, например в ткани глаза (при дефиците RPE65) или в ткань головного мозга (при дефиците декарбоксилазы ароматических аминокислот). В случае дефицита липопротеинлипазы ген вводят в мышечные клетки, которые действуют как фабрики по производству недостающего белка.

Несмотря на то что многие такие подходы представляются многообещающими, пока эффективность их довольно низка, и только некоторые из них были одобрены для клинического применения. Тем не менее опыт применения вирусов в генной терапии пока очень мал, и рано делать какие-то предсказания о том воздействии, которое такая терапия может оказать на упомянутые и другие заболевания.

Онколитические вирусы

В последние годы начало стремительно развиваться направление, названное онколитической виротерапией. В ноябре 2014 года Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств лицензировало talimogene laherparepvec (Т-век), первый онколитический вирус – генетически модифицированный вирус простого герпеса, предназначенный для лечения меланомы. Вирусы, о которых мы привыкли думать как о болезнетворных патогенах, теперь исследуют на возможность их терапевтического применения. Генетически модифицированные варианты вирусов создаются в лабораториях на основании наших добрых старых знакомых: вируса кори, вируса болезни Ньюкасла, рабдовируса, вируса герпеса, аденовируса, поксвирусов и других. Примечательно, что эти РНК- и ДНК-содержащие вирусы представляют многие разнообразные семейства. С тех пор как рак был впервые выявлен и описан в девятнадцатом веке, врачи молчаливо соглашались с тем, что у многих больных наступало улучшение после заражения некоторыми инфекционными заболеваниями. В частности, было замечено, что у больных с гематологическими заболеваниями наступало улучшение после перенесенного гриппа (Kelly, Russell, 2007).