Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

За последние годы генетическая структура циркулирующих штаммов вируса гриппа была подвергнута интенсивному изучению, так как теперь доступны технологии, позволяющие быстро определять нуклеотидную последовательность множества вирусных разновидностей и анализировать ее с помощью быстродействующих компьютерных программ. Наибольшее внимание было уделено вирусу эпидемического гриппа H3N2, который появился в 1968 году и продолжает циркулировать в наши дни. В двух исследованиях, опубликованных в Proceedings of the National Academy of Sciences (Plotkin, Dushof, Levin, 2002; Plotkin, Dushof, 2003), выполненных учеными Принстонского университета, были представлены результаты изучения эволюции генетических последовательностей гена гемагглютинина вируса H3N2 из базы данных более 500 вирусных последовательностей, собранных за два десятилетия ВОЗ, наблюдавшей за эпидемиями гриппа. В исследовании были разработаны две концепции, позволяющие подвести фундамент под эволюцию эпидемического вируса гриппа. В первом исследовании вместо того, чтобы ограничить анализ филогенетическими отношениями между белками гемагглютинина, ученые начали изучать их хронологически. Они выполнили попарное сравнение аминокислотных кодонов во всех генных последовательностях, кодирующих ГА, определив «расстояние» между каждой последовательностью, и распределили их по времени. В результате анализа было выяснено, что HA1- последовательности распадаются на близкородственные кластеры, которые изменяются во времени, притом что один кластер последовательностей заменяется другим каждые два-пять лет. Существование и циркуляция вирусных генных последовательностей в виде кластеров родственных последовательностей, словно эхо, повторяет возникновение вирусных квазивидов или групп родственных последовательностей, синтезируемых вирусной РНК-полимеразой. На самом деле, каждый элемент базы данных является записью одного члена преобладающего квазивида в организме данного хозяина. Следовательно, эпидемический вирус гриппа существует в виде ансамбля родственных кластеров последовательностей (каждый из которых является квазивидом), которые проявляют метастабильность, периодически сменяясь конкурирующими группами. Эти наблюдения согласуются с результатами теоретического математического моделирования в приложении к антигенному многообразию инфекционных агентов (Gupta, Ferguson, Andererson, 1998), где было показано, что в условиях сильного давления отбора популяции будут разделяться на дискретные штаммы, но при среднем уровне давления эти различные штаммы могут варьировать либо циклично, либо хаотично. Является ли это основой такой вариабельности гриппозных кластеров? В любом случае возникновение и сохранение квазивидового представления кластеров должно быть выгодно с точки зрения эволюции для популяции вирусов гриппа, так как представляет базис для быстрой генетической и антигенной эволюции в ответ на давление окружающей среды.

Вторая статья (Plotkin, Dushof, 2003) представляет собой в некотором роде веху в понимании эволюции и антигенной пластичности белка гемагглютинина эпидемического вируса гриппа. Было установлено, что ген гемагглютинина развился ради способности к эволюционному развитию. На первый взгляд, это абсолютно еретическое утверждение: как может дарвиновский отбор действовать на фенотип, который еще даже не существует? В этом исследовании ученые тоже использовали большие базы данных относительно последовательностей гемагглютинина, но в данном случае усилия были сосредоточены на отношении изменений последовательностей нуклеотидов в гене гемагглютинина к изменениям последовательностей аминокислот в самом гемагглютинине. Вспомним, что мутации в кодирующих белки генах могут быть синонимическими и несинонимическими, и гены, находящиеся под давлением положительного естественного отбора, накапливают непропорционально большее число несинонимических мутаций, которые изменяют аминокислотную последовательность в белке. Эти ученые распространили свое наблюдение на ГА1 кодирующие последовательности штамма H3N2, собранные за период в двадцать лет. В исследовании было показано, что в пяти дискретных участках белка HA1, образующих места связывания с антителами, происходит существенно больше несинонимических нуклеотидных мутаций, чем в других частях гена. Это наблюдение согласуется с предположением о том, что эпитопы HA1 находятся под сильным диверсифицирующим давлением положительного отбора. В других участках белка (а на самом деле, и в других белках вируса) везде преобладают синонимические нуклеотидные мутации. Эти участки подвергаются более низкому давлению иммунологического отбора и являются потенциальными объектами давления очищающего отбора благодаря своим более сложным функциям или хрупкости в отношении мутационных изменений. Эти участки могут оставаться неизменными с течением времени, не вредя жизнеспособности вирусной линии.