Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Первое объяснение не предполагает, что пристрастие кодона выбирается на основании его адаптивной полезности, но второй перспективный аргумент подразумевает, что такая возможность существует. Проще говоря, этот аргумент основан на наблюдении, согласно которому существует корреляция между волатильностью кодона и средней волатильностью родственных ему кодонов, отличающихся на единичную нуклеотидную мутацию. Так как в среднем волатильность порождает волатильность, можно утверждать, что волатильность может быть наследуемым признаком в эволюционных линиях. Это чудесный аргумент – как говорили в старину, «неопределенный, но тонко уравновешенный». В любом случае эти исследования HA1 являются эмпирическими наблюдениями, описывающими систему такой, «какова она есть», независимо от ее специфической этиологии. Пристрастность кодона является чрезвычайно полезным инструментом, которым располагает вирус гриппа для ускорения своей адаптивной эволюции и успешной конкуренции в гонке вооружений с человеческой иммунной системой. Несмотря на отсутствие подобной информации о других вирусах, мы можем все же предположить, что этот феномен можно наблюдать и у других вирусов, которые полагаются на антигенную пластичность и уход от воздействия иммунного ответа для сохранения генетических линий в эпидемиях или при хронических вирусных инфекциях.

Сопоставление генетической и антигенной эволюции

В 2004 году Дерек Смит из Кембриджского университета и его коллеги из Нидерландов и Соединенных Штатов опубликовали еще одну революционную статью, закрыв брешь в наших представлениях об антигенной эволюции эпидемических штаммов вируса гриппа (Smith et al., 2004). Было и до этого понятно, что изменения последовательности аминокислот в эпитопе белка HA1 транслируются в антигенные изменения, необходимые для иммунного избегания вируса. Тем не менее отсутствовали знания об истинных отношениях аминокислотных последовательностей с адаптивностью вируса и, следовательно, с фенотипом, обусловленным данной аминокислотной последовательностью. Были определены аминокислотные последовательности белковых кластеров ГА, но не было данных о взаимодействии каждого из этих вариантов с иммунной системой человека. В конце концов, самое важное – это вирусный фенотип, образующийся в результате взаимодействия вируса и хозяина. Иммунная система человека видит антигенную структуру HA1, а не просто последовательность аминокислот, на которую действует естественный отбор. Иммунная система хозяина видит антигенную структуру ГА глазами антител, которые специфично направлены против определенных эпитопов. Мы можем с полным основанием предполагать, что антитела будут по-разному видеть разные аминокислотные последовательности, но степень, в которой замены индивидуальных аминокислот изменяют способность антител хозяина связываться с HA1, остается загадочной. Изменение в структурной и физико-химической форме антигенного сайта, проявляющееся заменой определенной аминокислоты, может оказывать более или менее сильное воздействие на его распознавание циркулирующими антителами. Относительная способность антитела распознавать аффинный эпитоп, и именно она, определяет фенотип генотипа и адаптивность вируса перед лицом преобладающего антитела.

Работа Смита и его коллег позволила перебросить мост через эту брешь. Группа изучила данные об антигенах белков вируса H3N2, который циркулировал в человеческой популяции тридцать пять лет – с 1968 по 2003 год. Авторы создали количественный метод, позволяющий сравнивать антигенную эволюцию (истинную меру фенотипа) непосредственно с генетической эволюцией. Эти количественные методы были важны для того, чтобы измерить и проанализировать с помощью компьютерной программы эволюцию HA1. Метод позволил измерить перекрестную реактивность антигенов вирусных штаммов с реагирующими антителами. В отличие от изолированных вирусных штаммов и последовательностей, которые были в избытке доступны в базах данных, были недоступными реагирующие антитела больных, инфицированных соответствующими штаммами вируса. В экспериментальном рыцарском турнире авторы воспроизвели антитела, заражая хорьков выбранными штаммами вируса гриппа. Была получена сыворотка семидесяти девяти хорьков, которую исследовали на перекрестную реактивность с 273 изолированными штаммами вируса, после чего была составлена карта антигенного состава H3N2 и его изменения с течением времени. Антигенная карта показала, что вместо постепенного антигенного дрейфа на протяжении тридцати пяти лет антигенность изменялась скачкообразно и ее изменения составили группы из несоприкасающихся антигенных кластеров. Вирусы гриппа периодически испытывают скачки по мере того, как последовательные кластеры становятся доминантными, а затем исчезают с периодичностью приблизительно трех лет. Это напоминает о кластерах генетических последовательностей, описанных ранее Плоткиным и его коллегами.