Вирусы: Скорее друзья, чем враги

Обычно белок Myc, клеточный c-Myc, регулирует примерно 15% всех генов человека путем связывания c белком-усилителем (энхансером). Во многих опухолевых клетках наблюдается сверхэкспрессия Myc. Дерегуляция и несвоевременная экспрессия белка Myc, а также его генов-таргетов могут провоцировать рак. Myс – одна из многих конечных мишеней сигнальных путей, в частности пути Ras–Raf–MEK–ERK, который регулирует клеточные функции. Существует два тканеспецифических варианта белка: L-Myc специфичен к легким, а N-Myc – к нейробластоме, опухоли головного мозга, при которой сверхэкспрессия (может быть 10 000-кратной) коррелирует с очень агрессивным ростом опухоли. Неправильная доза и время действия делают опухолевые белки опасными. Это часто происходит после аварий на атомных реакторах и приводит к повреждению хромосом, обусловливает развитие рака крови, лейкемии и лимфомы. Клетки крови чинят поврежденные хромосомы за счет своих рекомбиназ, а также разрывы, приводящие к развитию аневризмы. Незакономерная комбинация хромосом 8 и 14 приводит к перепроизводству белка Myc и лейкемии, что наблюдалось после чернобыльской аварии. В случае транслокации используется сокращение «t», t(8, 14). Еще одна хромосомная транслокация t(9, 22) приводит к развитию хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). В результате получается так называемая филадельфийская хромосома, в которой два белка – ингибитора роста становятся укороченными, а при их слиянии образуется онкогенный белок Bcr-Abl, потерявший обе ингибирующие функции, но с выраженной способностью стимулировать рост. Это также является следствием аварий на атомных электростанциях.

Для этого случая, к счастью, уже разработан ингибитор «Гливек» – орфанный препарат (назначаемый при заболеваниях, частота развития которых составляет менее 10 000 новых случаев в мире в год); этот препарат начала выпускать швейцарская компания, но потом прекратила. Однако один ее сотрудник, Ник Лайден, учредил в США новую компанию-преемника (Kinetix Pharmaceuticals), которая оказалась очень успешной, поскольку «Гливек», как это ни удивительно, продемонстрировал активность не только в отношении хронического миелоидного лейкоза, но и при раке желудка и прочих онкозаболеваниях. Затем материнская компания отказалась от выпуска данного препарата! В настоящее время, когда устойчивость к лекарственным препаратам повышается, нужно иметь больше препаратов!

Одно время предполагалось, что Myc – основной онкоген при лимфоме Беркита, но в данном случае он является лишь действующим кофактором. Около 30 лет назад я выступила на конгрессе по лимфоме, проходившем в Израиле и организованном Джорджем Кляйном из Каролинского института в Стокгольме. В своем докладе я рассказала о результатах наших исследований связывания ДНК и Myc, необходимого для генной регуляции. Для меня, немки, было большой честью получить приглашение на этот конгресс от человека, бежавшего из концентрационного лагеря. За исследования Myc меня удостоили награды, но эта история оказалась грустной, поскольку комитет по присуждению данной премии отказался включить в число награжденных моих коллег. Когда же я все равно разделила с ними полученные деньги, у них это не вызвало радости, поскольку деньги и признание коллег – разные вещи. Более того, директор одного исследовательского института в Сиэтле, с которым мы ехали на конгресс в одном такси, не скрывая досады, утверждал, что его коллеги первыми получили результат по Myc. Мы, не зная об их результатах, первыми опубликовали свои данные в . Тем не менее этот расстроившийся коллега, будучи влиятельным человеком, на все оставшиеся годы отстранил меня от исследований Myc! Знаете, что мне сказал директор Общества Макса Планка в Берлине? «У вас всегда будут сложности со значимыми статьями – и никогда со скучными». Вся моя последующая исследовательская судьба подтвердила это. Между прочим, большинство статей скучны!

Даже при отсутствии гена Myc интегрированный в ДНК ретровирус может вызвать рак при помощи своего промотора через механизм «даунстрим-усиления», активации неизвестных клеточных генов. При этом рак у цыплят, который мы наблюдали, очень похож на Мyc-индуцированный рак, за исключением того, что в присутствии Мyc опухоль развивается очень быстро, при его отсутствии – гораздо медленнее. Однажды на фоне проведения генной терапии пациенту был введен данный промотор, что вместо излечения привело к развитию рака. Генная терапия оказалась эффективной у 10 детей, но у двоих наблюдалось развитие лейкемии, поскольку вирусный промотор «запустил» клеточный ген (), индуцировав лейкемию, которую позднее удалось с успехом контролировать. Теоретически такая опасность всегда прогнозировалась, но шокирует тот факт, что это может происходить с такой частотой – два случая из десяти!