Непослушание римской церкви не осталось безнаказанным: своим указом император переподчинил диоцез Восточный Иллирик (территорию от Далмации на юг, включая Грецию) константинопольскому патриарху. Юрисдикция Рима больше не распространялась на эти земли. Данный шаг послужил причиной спора между Римом и Византией, который не терял остроты на протяжении нескольких столетий.
Тем временем арабские набеги на империю продолжались. К 725 г. пала Икония, а Никея, Цезарея и Кипр были разгромлены или находились в осаде. Лев и его сын Константин в 740 г. вместе участвовали в военной кампании и нанесли арабам сокрушительный удар в битве при Акроиноне в Центральной Анатолии; эта победа стала не только важной стратегической вехой, но и оказалась весьма символичной – после нескольких десятилетий поражений Византия наконец-то укрепила свои позиции. После смерти Льва III в 741 г. вопрос престолонаследия казался решенным, однако Артавазд бросил вызов Константину. Во вспыхнувшем конфликте симпатии военного командования разделились, но большинство в конечном счете поддержало Константина.
В конце 740-х гг. произошел ряд событий, которые, хотя и не были связаны между собой, спровоцировали подвижки в Европе и на Ближнем Востоке. Разразившаяся в 743 г. в Египте эпидемия чумы быстро распространилась на восток и запад: в 744–745 гг. болезнь охватила Сирию, Ирак и Тунис, в 745–746 гг. пострадали Сицилия, Калабрия и Рим. Наконец, двигаясь с востока через Грецию, в 747–748 гг. эпидемия заметно сократила население Константинополя. К концу десятилетия чума охватила Армению и вернулась в Сирию, Месопотамию и Ирак. Эта вспышка стала последней на ближайшие шесть веков (следующая эпидемия грянула лишь в XIV столетии), однако ее последствия были масштабными: сильно пострадали такие крупные города, как Басра, Дамаск, Рим и Константинополь. В то же время в исламском мире назревало восстание против правящей династии Омейядов; оно завершилось их свержением в 750 г. и воцарением новой династии Аббасидов, происходившей, по их словам, от самого Али Аббаса, дяди пророка Мухаммеда. Аббасиды перенесли столицу халифата из Средиземноморья в Багдад.
В Италии посягательства лангобардов на византийские владения приняли серьезный оборот в 751 г., когда они захватили столицу экзархата Равенну. Быстрой реакции от Византии не последовало, поскольку восточный фронт был более важным: против арабов требовались основные силы. Прибрежные территории (Венеция, Далмация), охраняемые византийским флотом, пока находились в относительной безопасности, но материковая часть, где располагалась римская кафедра, была под угрозой и не имела защиты. В тот год папа Стефан II, пользуясь своим авторитетом, поддержал смену власти во Франкском королевстве: на смену Меровингам, занимавшим престол с V в., к власти пришли Каролинги (именно так стали называть династию, основанную Карлом Мартеллом) – знатный род, успешно правивший на протяжении нескольких десятилетий. В ходе двух военных кампаний 754 и 756 гг. король Пипин Короткий из династии Каролингов отвоевал у лангобардов бывшие византийские владения. Отныне эти территории оказались под контролем не Константинополя, а престола Святого Петра. С лангобардами не удавалось договориться ни дипломатическими способами, ни путем заключения союза. Конец этому положил сын Пипина и его наследник Карл Великий (фр.
В военных действиях на восточных и северных рубежах успех сопутствовал Константину V. Противостояние с Аббасидами продолжалось в 750-х и 760-х гг., однако явного перевеса сил в этой борьбе не было. В результате между двумя враждующими государствами постепенно стала появляться нейтральная территория, простиравшаяся от Селевкии в Южной Анатолии до Трапезунда на южном побережье Черного моря: эти необитаемые земли подвергались постоянным набегам с обеих сторон и служили своего рода буфером между противниками.
На Балканах Византии приходилось противостоять серьезной угрозе со стороны Болгарского государства. С этой целью организовывались многочисленные военные походы, некоторые из которых оканчивались победой. Византия предпринимала активные попытки взять под контроль славян, осевших в Греции, и заставить их платить налоги, а также занималась масштабным перемещением населения c целью улучшения демографической ситуации в некоторых областях и восстановления в них византийской культуры. К примеру, в 740–770-е гг. во время правления Константина V в восточные области и опустошенную Фракию, подвергавшиеся нападениям болгар и славян, которые приходили с территорий от Балкан до Анатолии, были переселены миафизитские сирийцы и армяне.