В феврале 1822 года, после трех лет службы в Тавризе Грибоедов перевелся в Тифлис к главноуправляющему Грузией Ермолову. Там и состоялась отложенная дуэль с Якубовичем. Грибоедов был ранен в руку - для него как музыканта это было весьма чувствительно. Именно его генерал Ермолов сделал своим секретарем "по иностранной части". Любя Грибоедова как сына, по свидетельству Дениса Давыдова, он старался не загружать молодого человека повседневной работой. И даже высокому начальству он смело говорил, что "поэты суть гордость нации". Да и вообще он по-отечески относился к умной и смелой молодежи, нисколько не смущаясь, что работающие у него молодые люди, такие, например, как Якубович, Кюхельбекер, Каховский, братья Раевские, в то время считались "неблагонадежными". Грибоедов, по собственным его словам, пристал к Ермолову "вроде тени". Уединяясь, иногда даже ночью, они беседовали - часами Грибоедов мог слушать, как "проконсул Кавказа" описывал Наполеона, карнавалы Венеции, свое свидание с леди Гамильтон. Именно в Тифлисе были написаны 1-й и 2-й акты "Горя от ума", их первым слушателем стал сослуживец автора и близкий друг Пушкина Вильгельм Кюхельбекер. Весной 1823 г. Грибоедов отправляется в отпуск. В Москве, а также в имении С. Бегичева под Тулой, где он проводит лето, создаются 3-й и 4-й акты бессмертной комедии. К осени 1824 г. комедия завершена. Грибоедов едет в Петербург, намереваясь использовать свои связи в столице, чтобы получить разрешение на ее публикацию и театральную постановку. Однако вскоре убеждается, что комедии "нет пропуску". Через цензуру удалось провести лишь отрывки, напечатанные в 1825 г. Булгариным в альманахе "Русская Талия". Первая полная публикация в России появилась лишь в 1862 г.; первая постановка на профессиональной сцене - в 1831-м. Между тем комедия сразу стала событием русской культуры, распространившись среди читающей публики в рукописных списках, число которых приближалось к книжным тиражам того времени. Распространению списков содействовали декабристы, рассматривавшие комедию как рупор своих идей; уже в январе 1825 г. Иван Пущин привез Пушкину в Михайловское "Горе от ума". Как и предсказывал Пушкин, многие строки "Горя от ума" стали пословицами и поговорками.
Осенью 1825 г. Грибоедов возвращается на Кавказ, однако уже в феврале 1826-го вновь оказывается в Петербурге - в качестве подозреваемого по делу декабристов. Оснований для ареста было немало: на допросах четверо декабристов, в том числе Трубецкой и Оболенский, назвали Грибоедова среди членов тайного общества, а в бумагах многих арестованных находили списки "Горя от ума". Предупрежденный Ермоловым о предстоящем аресте, Грибоедов успел уничтожить часть своего архива. Это далось ему особенно легко. Он был до удивления равнодушен к судьбе своих творений. Он мог забыть рукопись "Горя от ума" у друга или оставить ее на рояле в каком-нибудь салоне. Во время его многочисленных путешествий сундуки с бумагами куда-то исчезали, а он заботился о рояле, который всегда возил с собой. Да и после его гибели следы творчества Грибоедова продолжали исчезать, уничтожены были и в Персии все его бумаги, письма, вещи. Пожар в доме его племянника Смирнова, много лет занимавшегося разысканием архива своего знаменитого дяди, уничтожил уже окончательно все грибоедовские бумаги.
На следствии он будет категорически отрицать свою причастность к заговору. В начале июня Грибоедова освобождают из-под ареста с "очистительным аттестатом". Серьезных улик против него действительно не имелось, да и сейчас нет документальных подтверждений, что писатель как-то участвовал в деятельности тайных обществ. Наоборот, ему приписывают пренебрежительную характеристику заговора: "Сто прапорщиков хотят перевернуть Россию!". Но, возможно, столь полным оправданием Грибоедов обязан заступничеству родственника - генерала Паскевича, любимца Николая I.
По возвращении на Кавказ осенью 1826 года Грибоедов принимает участие в нескольких сражениях начавшейся русско-персидской войны. Он достигает значительных успехов на дипломатическом поприще. Как напишет позднее Муравьев-Карский, Грибоедов "заменял единым своим лицом двадцатитысячную армию". Он подготовит выгодный для России Туркманчайский мир. Привезя в Петербург документы мирного договора в марте 1828 г., получает награды и новое назначение - полномочным министром в Персию. Вместо литературных занятий, которым он мечтал посвятить себя, Грибоедов вынужден принять высокую должность.