По новому договору от 1494 великий князь Александр отказался от претензий на Псков и Новгород, уступал Ивану III Вязьму, Алексин, Венев, Оболенск, Козельск, Воротынск, Одоев. Великий князь литовский давал православным русским жителям своего княжества привилегии (Полоцкие и Минские), а также обязывался обеспечивать свободу православной церкви, чем вызывал неудовлетворение литовского сената.
После 1494 отъезды литовско-русской знати продолжились. На московскую службу вместе со своим городами и волостями перешли чернигово-стародубский князь Семен Можайский и новгород-северский князь Василий Шемячич, затем Гедиминовичи князья Трубецкие и Мосальские.
В конкурентной борьбе за западно-русскую знать, Литва явно проигрывала Москве.
Великий литовский князь Александр попытался решился проблему с помощью войны, которая длилась с 1500 по 1503. Уже на начальном ее этапе русские войска заняли северские земли с Брянском, Путивлем, Мценском, Стародубом, Гомелем, Новгород-Северским, Рыльском, Серпейском.
14 июля 1500 г. в сражении под Дорогобужем у р. Ведрош 40-тысячная русская армия под командованием Даниила Щени разбила равную ей по силам литовскую армию под командованием Константина Острожского. (Остается загадкой почему Д. Щеня, лучший военачальник Ивана III, не был включен в список проекта «Имена России»). Князь Острожский попал в плен, затем был выпущен, дав обязательство служить Москве, но проявил бесчестие и бежал в Литву. (Морального осуждения такого «маневра» не последовало даже со стороны «историков»-сентименталистов.) После ведрошского поражения пленным панам давали по полуденьге на день в виде материального довольствия – это равнялось тогдашнему среднему заработку русского ремесленника. Литовцы были наголову разбиты и под Мстиславлем. Однако взять Смоленск в 1500 не удалось. А в 1501 Александр становится польским королем и вступает в союз с Ливонским орденом.
Русские силы были отвлечены на оборону от ливонских немцев, которые начали активные наступательные действия. Однако по результатам войны литовцы отдали Москве еще и часть черниговских земель.
20 октября 1506 г. великим князем Литовским и королем польским становится младший сын Казимира IV Ягеллона – Сигизмунд I Ягеллон (Жигимонт русских летописей), а в январе 1507 г. он будет провозглашен и королем Польши. Сигизмунд сразу приступает к конфронтационной политике. Отправив в Москву посольство, он потребовал возвращения Литве земель Новгород-Северского княжества, утраченных ею в результате поражений 1503 г., на что русская сторона твердо отвечала: «Вся земля Русская государева вотчина». Получив согласие магнатов на сейме, Сигизмунд в марте 1507 начал войну против русских, которая будет длиться до начала 1509. Войдя в коммерческо-политическое соглашение с крымцами, Сигизмунд дал начало длинному периоду разорительных крымско-татарских нашествий на Московскую Русь.
Одновременно Сигизмунд приступает к гонениям на православное население Литвы, которым подвергаются как низшие, так и высшие слои общества. Опала постигает и православных магнатов Глинских, сделав неизбежным их переход на сторону Москвы. В войну 1507 Глинские, поддержанные православным простонародьем, ведут борьбу против королевских войск между Минском и Оршей.
В мае 1508 г. Василий, Иван и Михаил Глинские принесли присягу на верность московскому государю и перешли к нему на службу.
Война сложилась для московских войск не очень неудачно, однако по ее результатам король Сигизмунд уступил великому князю 70 волостей и 19 городов (среди которых Чернигов, Стародуб, Путивль, Рыльск, Новгород-Северский, Гомель, Почеп, Радогощ, Брянск, Мценск, Мосальск, Дорогобуж, Торопец) – это нынешние территории Брянской, Курской, Орловской, Калужской, Смоленской, Тверской областей России, части нынешней северо-восточной Украины и восточной Белоруссии.
В 1512 началась длинная и тяжелая Смоленская война, в которой литовцам активную поддержку оказывало крымское ханство, где по-прежнему правил Менгли-Гирей.
Зимой 1512/1513 русские войска неудачно пытались взять Смоленск.
В июне начался новый русский поход на Смоленск, но в том же месяце крымские татары воевали под Брянском, Путивлем, Стародубом. Из-за этого великокняжеское войско во главе с Василием III вынуждено было отклониться к югу и пришло к Смоленску только 22 сентября 1513 г. В ноябре, с наступлением холодов, Василий осаду прекратил.
И только третий московский поход, начавшийся в июне 1514, завершился удачей. 31 июля, после массированного артобстрела и под давлением местных «мещан и черного люда», польско-литовский гарнизон Смоленска принужден был капитулировать. Город открыл ворота авангарду русских войск под командованием Михаила Глинского.