Едва закончилась война с Ганнибалом, как Рим оказался на пороге новых серьезных испытаний. Это было связано с резко обострившейся ситуацией на Востоке Средиземноморья, где в конце III в. до н. э. изменился баланс сил между ведущими эллинистическими государствами. Птолемеевский Египет стремительно клонился к упадку, и этим не замедлили воспользоваться существенно увеличивший в последнее время свои владения царь Сирии Антиох III и Филипп V Македонский. Поделив между собой неафриканские владения Египта, они начали против него войну: Антиох – в Южной Сирии и Палестине, Филипп – на море, причем жертвами его агрессии стали преимущественно не имевшие отношения к Египту острова Эгейского моря и полисы Босфора и Геллеспонта. В результате этого против Филиппа объединились Родос, Хиос, Пергам, Византий и некоторые другие греческие полисы. В 201 г. до н. э. они обратились за поддержкой к Риму. Выбор был не прост, ведь республика только-только закончила войну с Ганнибалом и теперь ее население больше всего желало мира. Тем не менее сенат принял решение вмешаться. Объяснялось это желанием поскорее приструнить своего старого врага, в последнее время слишком явно набиравшего силу, а также предотвратить возможное совместное выступление Филиппа с царем Сирии Антиохом III, чьи успехи в Малой Азии и на Ближнем Востоке начинали всерьез беспокоить римлян. В 200 г. до н. э. римское посольство предъявило Филиппу заведомо невыполнимый ультиматум и началась Вторая Македонская война (200–196 гг. до н. э.).
Таким образом, возникали условия для создания новой антиримской коалиции, в которую могли бы войти Македония, уже находившаяся в состоянии войны, Сирия, чьи интересы неминуемо должны были столкнуться с римскими, и Карфаген. Правда, выяснилось, что Антиох вовсе не намерен поддерживать Филиппа, а предпочитает наблюдать за ходом боевых действий со стороны, но Ганнибал явно не терял надежды перетянуть его в стан противников Рима, не жалея усилий на «обработку» сирийского царя (Ливий, ХХХIII, 45, 6).
Пока Сирия сохраняла выжидательную позицию, Македонии приходилось воевать не только с римлянами, но и с союзными им Родосом, Пергамом, Иллирией, Этолией и Дарданией. В течение первых двух лет ни той ни другой стороне не удавалось достичь значимых успехов, хотя в 199 г. до н. э. македонская армия и потерпела поражение. Положение изменилось в 198 г. до н. э., когда командование римскими войсками перешло к Титу Квинкцию Фламинину. Успешным маневрированием и победой на реке Аосе он вынудил Филиппа оставить значительную часть занимаемых им ранее греческих территорий, а с помощью дипломатии добился перехода на свою сторону Ахейского союза, а потом Спарты и Беотии. Попытки мирных переговоров результатов не дали – несмотря ни на что, македонский царь был не готов выполнить требования Фламинина и отказаться от Греции. Вместе с тем положение его было таким, что он не мог больше выжидать и должен был надеяться только на решительную битву. Проведя тотальную мобилизацию, весной 197 г. до н. э. Филипп V выступил в поход, и в июне в Фессалии, в холмистой местности под названием Киноскефалы (Собачьи головы), произошло сражение, определившее исход войны. Македонская армия была полностью разгромлена, и о дальнейшем сопротивлении не могло быть и речи. Условия мира были для Филиппа V сравнительно мягкими. По договору 196 г. до н. э. он должен был очистить Грецию от своих войск, численность которых ограничить пятью тысячами человек, а флот пятью кораблями, выплатить тысячу талантов контрибуции, выдать пленников и перебежчиков и не воевать с союзниками Рима. Таким образом, Македония выпадала из возможного «антиримского фронта», и теперь главным претендентом на лидерство в Восточном Средиземноморье становился царь Сирии Антиох III.
В то же самое время Ганнибал продолжал бороться с политическими противниками у себя на родине. Его главным демагогическим приемом стало перекладывание вины за неудачу своего итальянского похода на городской совет, который якобы не обеспечил должной поддержки его армии. И хотя упреки его были, по меньшей мере, не совсем справедливы, многие простые жители Карфагена воспринимали их всерьез. Это свидетельствует о том, что Ганнибала по-прежнему поддерживали широкие слои городского населения, прежде всего ремесленники и мелкие торговцы, и, несомненно, сражавшиеся под его командованием ветераны. На волне популярности среди них к 196 г. до н. э. он сумел добиться для себя должности суффета (Корнелий Непот, Ганнибал, 7, 4; Ливий, ХХХIII, 46, 3).