Воронежский епископ Митрофан должен был вести духовную борьбу с расколом на Дону, именно этого от него ожидали в Москве. Но какую тактику выбрать? Вступать в публичные диспуты-поединки с духовными лидерами старообрядцев? Митрофан был свидетелем знаменитого спора о вере между старовером Никитой Добрыниным (Пустосвятом) и патриархом Иоакимом в Грановитой палате Кремля 5 июля 1682 года. Старообрядцы объявили о полной победе своего полемиста, и это сильно встревожило население столицы.
Публичные дискуссии были столь же опасны, сколь и эффектны. Митрофан решил действовать осторожно, но системно. Воронежский епископ руководил масштабной кампанией по дискредитации учения староверов. С этой целью он направлял на Дон своих лучших священников, которые снабжались специальной литературой — уветами на раскольников. Одним из наиболее известных произведений такого рода стал «Увет духовный» архиепископа Холмогорского и Важеского Афанасия, который также участвовал в споре о вере. «Увет духовный» содержал критику старообрядцев, которые, как сказано в заглавии произведения, «восташа на святую церковь и зле падоша». Митрофан перестроил повседневную жизнь донских монастырей, которые формально относились к Рязанской епархии или напрямую к Московскому патриархату, однако на деле подчинялись решениям казачьего Войскового круга. Воронежский епископ постепенно ликвидировал эту практику и уже спустя несколько лет после приезда в епархию полностью контролировал местные монастырские обители. В своих действиях Митрофан опирался на помощь и поддержку Москвы, подчеркивая в общении со столицей сложность условий, в которых он служил: «У нас место украинское и всякого чину люди обвыкли жить неподвластно, по своей воле». Это касалось не только донских староверов, но и остальной паствы епископа, среди которой находились любители пограбить церковь или пьянствовать в пост. Митрофан не стеснялся крутых мер: заковывал в кандалы, отправлял в тюрьму, отлучал от церкви.
Вкупе с военно-политическим давлением на донских староверов, такая тактика в конце XVII столетия позволила правительству и Церкви свести к минимуму влияние старообрядческих общин и укрепить позиции православия на южных рубежах Российского государства.
Воронежский епископ Митрофан был человеком переходной эпохи в церковной жизни. Он активно участвовал в преобразовательной деятельности Петра I: жертвовал на постройку кораблей, которые сходили с воронежских верфей, препятствовал бегству работников-корабелов. О значении усилий воронежского епископа говорит то, что после взятия Азова в 1696 году Петр I одному из первых повелел сообщить радостную новость Митрофану. Весь административный опыт Митрофана свидетельствовал о том, что в одиночку, без помощи государства, Церкви не справиться с многочисленными вызовами. Это вело епископа к идее тесного союза царской власти и церковной организации, которая подразумевала включение Церкви в систему государственных институтов. Такая модель была реализована в ходе церковной реформы Петра I, которая привела к коренному изменению структуры церковного управления и учреждению Святейшего синода как высшего института управления Русской церкви.
Воронежский епископ продолжал свое служение до 1703 года, когда 23 ноября на восемьдесят первом году жизни умер. На похороны приехал царь, который остановил священников, собравшихся нести тело Митрофана к могиле, и обратился к своей свите: «Стыдно нам будет, если мы не засвидетельствуем нашей благодарности благодетельному сему пастырю отданием ему последней чести, вынесем тело его сами».
25 июня 1832 года епископ Воронежский Митрофан был причислен к лику святых Русской православной церкви.
Библейское общество