В литературном наследии преп. Ефрема прежде всего нужно отметить его библейские толкования. Они относятся к поздним, к Едесским годам его жизни. По-видимому, он объяснил все канонические книги. Из этих толкований полностью и в подлиннике сохранились только толкования на Бытие и на Исход (до 32:26). Из других толкований сохранились только извлечения в сирийских катенах Севира Едесскаго (XI-го века), при этом библейский текст изменен по Пешитто. В армянском переводе сохранился комментарий на Диатессарон и на послания апостола Павла (кроме послания к Филимону). К этому нужно прибавить еще его экзегетические гомилии на отдельные библейские темы, преимущественно ветхозаветные, — о рае первозданном, о Иосифе, проданном братьями, о пророке Ионе, проповедующем ниневитянам, и т.д. Это скорее гимны, нежели проповеди. Кроме библейских комментариев в прозе преп. Ефрем составил несколько догматико-полемических книг. Но большинство его творений имеют поэтическую (точнее метрическую, мерную) форму. Сирийское стихосложение основано не на долготе слогов, но исключительно на числе. Гласные долгие не отличаются от кратких, но слова раздельно и отчетливо распадаются на слоги. Получается мерная речь. Вместе с тем сирийская поэзия пользуется средством, аналогичным «параллелизму» еврейской поэзии, — стихи соединяются по два и более в строфы, часто разделяемые более короткими стихами, как припевами. Наконец, постоянно употребляется акростих. Эта форма соответствует общему дидактическому характеру сирийской поэзии. По-видимому, первым сирийским поэтом был Вардесан, который и воспользовался этой метрической формой для проповеди. Преп. Ефрем решил бороться с ним его же оружием — так сообщает Феодорит. «Так как Гармоний, сын Вардесана, еще задолго сочинил некоторые песни, и чрез соединение нечестия с приятным напевом доставлял удовольствие слушателям, ведя их в погибели, то Ефрем заимствовал от них гармонию напева, присоединил к нему свое благочестие, и тем доставлял слушателям сколь приятное, столь полезное врачество». Одни из поэтических творений преп. Ефрема предназначались для чтения вслух, для мерной декламации, — memre, слова; другие, напротив, для хорового пения под звуки арфы, — mad (h) rase (дословно: наставления). В стихотворных формах преп. Ефрем и спорил с еретиками, и песнословил Бога в праздничные дни. Он много писал на догматико-полемическия темы, — против Маркиона и Манеса, против Вардесана, против Юлиана Отступника, против «исследователей» (т.е. против ариан)… К ранним годам жизни относятся его «Нисивинские стихотворения». Особую группу образуют его покаянные и погребальные гимны, замечательные по своему лирическому подъему. Наконец, нужно отметить его «Завещание», сохранившееся, впрочем, в позднейшей переделке.