Холстед вернулся в Нью-Йорк в сентябре 1880 года. Его богатый и разнообразный европейский опыт в сочетании с очевидным талантом делали его одним из самых уважаемых молодых хирургов в городе. Признание его способностей и энтузиазма, а также, надо признать, его связи открыли перед ним многочисленные возможности. Похоже, он не упустил ни одной. Анализируя следующие четыре года, трудно представить, как ему удалось так многого добиться за этот короткий период. За гиперактивность своей деятельности, поднявшей с реактивной скоростью его авторитет до небесных высот, ему пришлось заплатить чудовищную цену.
Способный молодой хирург стал демонстратором на кафедре анатомии медицинского колледжа. Доктор Сэндс предложил ему объединить их хирургические практики. Холстед согласился, и они начали прием в больнице Рузвельта, где позже Холстед открыл амбулаторное отделение. Возможно, он поступал таким образом, руководствуясь опытом, полученным за годы учебы в Йеле в клинике Нью-Хейвен, которая создавалась не только для ухода за пациентами, но и для обучения студентов-медиков. Много лет спустя в письме Уильяму Уэлшу Холстед писал, что в течение трех лет проводил в амбулатории каждое утро, не исключая воскресений, вплоть до весны 1884 года. Этот факт поражает, особенно если учесть объем и разнообразие работы, которую, как следует из его слов, он успевал выполнить во второй половине дня и вечером.
В 1881 году он получил назначение врача по вызову в благотворительную больницу – крупное государственное учреждение на острове Блэквелла. Хотя целью его визитов к пациентам было оказание им медицинской помощи, его профессионализм так впечатлял стажеров больницы, что, когда у них было время, в чрезвычайных ситуациях они с готовностью помогали ему проводить отдельные хирургические манипуляции в операционной во время его вечерних посещений. В 1883 году его обязанности расширились: он поступил на должность хирурга-консультанта в больницу для иммигрантов на острове Уорд штата Нью-Йорк. Эта работа занимала почти все его вечера. В том же году он стал хирургом по вызову в больнице Бельвью, где подружился с выпускником Йельского университета, также прошедшим обучение в Германии патологом Уильямом Уэлшем. Кроме этого, он служил хирургом в больнице «Чэмберс-стрит», где пациентам оказывали скорую помощь. К длинному списку забот к концу нью-йоркского периода прибавилась должность хирурга в пресвитерианской больнице. Он был все время занят, выглядел счастливым и быстро приобрел репутацию отличного, способного на риск хирурга, яркого лидера медицинского сообщества Нью-Йорка.
Те, кто работал с Уильямом Холстедом в Балтиморе, запомнили его как методичного, довольно высокооплачиваемого и самого востребованного профессора хирургии. Его бурная профессиональная деятельность в Нью-Йорке резко контрастировала со строгим имиджем, который Холстед приобрел позже, и еще больше с его поразительно сдержанной общественной жизнью в Балтиморе по сравнению с его неугомонностью в Нью-Йорке. Он арендовал жилье и офис вместе с Томасом Макбрайдом, успешным врачом на несколько лет старше Холстеда. Расположенная на 25-й улице, между Мэдисон и Четвертой авеню, холостяцкая берлога всегда была проходным двором, куда на обеды и музыкальные вечеринки собирались состоятельные молодые люди разных профессий и увлечений. Их дом располагался прямо за углом университетского клуба на перекрестке 26-й и Мэдисон-авеню, и веселые пирушки Холстеда-Макбрайда распространялись на оба здания. Многообещающий молодой хирург имел репутацию гостеприимного хозяина, хорошего компаньона и звезды университетского клуба боулинга.