Время генома

Непонятно, почему мутации в таком большом количестве генов вызывают столь редкую форму рака, может быть, это связано с тем, что в клетках нервной системы обычно экспрессируется (то есть с них производится синтез РНК и белков) больше генов, чем в клетках других органов. Там, где больше активных частей, может быть больше поломок.

Некоторые другие гены, связанные с семейной параганглиомой, ведут себя необычно: они вызывают заболевание только в том случае, если были получены от отца. Так получается потому, что эти гены обладают нетипичным свойством: за счет механизма, который называется геномный импринтинг, экспрессия происходит только с отцовской копии гена.

У большинства генов «включаются» и производят РНК, а затем белок, обе копии, и отцовская и материнская одновременно. Однако существует чуть меньше 2000 генов, у которых синтез РНК и белка происходит только с копии, полученной от одного из родителей, эти гены называют импринтированными. В некоторых случаях работает только отцовская копия гена, а в других – только материнская.

Геномный импринтинг был впервые описан в начале 1980-х гг., когда проводились эксперименты по пересадке мужского или женского ядра в одноклеточном эмбрионе, так что в итоге получался полный набор хромосом. Выяснилось, что для нормального развития плода и рождения затем здорового ребенка нужно, чтобы генетический материал был и от матери, и от отца. Хотя некоторые, возможно, считают себя совершенством, мы не можем воспроизводить себя сами, чтобы появился ребенок, нам нужен партнер. В процессе импринтинга на одну из копий гена в качестве химической метки вешается метильная группа, таким образом обозначается, какой ген от папы, а какой – от мамы, и влияние каждого четко ограничивается и должным образом контролируется.

В этом есть некоторое родительское «соперничество». Считается, что импринтинг нужен для генов, которые играют важную роль в стимуляции деления клеток во время беременности и, возможно, для тех генов, которые связаны с поддержанием уровня кислорода в матке, где, вероятно, и происходит главная борьба между полами с эволюционной точки зрения. Предполагается, что у отца и матери неодинаковый вклад в потомство и поэтому они заинтересованы в активности разных генов у ребенка. Таким образом, у трех генов, повышающих риск развития параганглиомы (c трудно произносимыми именами SDHD, SDHAF2, а также ген MAX, это название может показаться забавным некоторым родителям сыновей), за счет импринтинга выключены копии, полученные от матери. Поскольку у этой тройки генов работают только отцовские копии, мутации в них приводят к развитию параганглиомы, только если получены с отцовской стороны.

У родственников Розалинд взяли кровь, провели ДНК-анализ, и через несколько месяцев им сообщили, что у них одинаковая мутация в гене, связанном с семейной формой параганглиомы. Как и предполагалось на основе семейного анамнеза, это был не импринтированный ген, а такой, который вызывал заболевание независимо от пола. Это был ген сукцинатдегидрогеназы В (SDHB).

В общей сложности более десяти человек из этой семьи сделали анализ. В их числе была и мать Розалинд, которая с изумлением узнала, что у нее та же мутация, хотя за более чем 50 лет жизни у нее никогда не было каких-либо явных проблем со здоровьем. Однако у ее двоюродного брата Мартина, у которого тоже была эта мутация, после 20 лет начали появляться симптомы: учащенное сердцебиение, головные боли и приступы тревожности. Оказалось, что это было вызвано ни одной, ни двумя, а целыми тремя ранее не выявленными параганглиомами, образовавшимися вокруг верхней части почек. Большинство параганглиом доброкачественны, они не способны образовывать метастазы в других частях тела, проникать в органы и создавать проблемы. Поэтому в данном случае, несмотря на то что неприятности могли бы возникнуть, вопреки опасениям, все три опухоли удалось успешно удалить, и Мартина вылечили.

По иронии судьбы эти приступы, которые были достаточно неприятными, возможно, спасли Мартину жизнь, поскольку привлекли внимание к опухолям. Если бы опухоли «молчали» и не давали таких тревожных симптомов, то они остались бы незамеченными, пока не накопились дальнейшие мутации и не появились бы метастазы. Эта проблема особенно актуальна для гена SDHB, поскольку среди остальных девяти именно он чаще всего вызывает образование перемещающихся опухолей, которые распространяются по организму. Если такое происходит, с опухолями становится крайне сложно бороться. Одна женщина, консультант-генетик, рассказала мне мнемоническое правило, которое она использует, чтобы запомнить последнюю часть названия генов, вызывающих развитие параганглиомы: в названии SDHB у нее буква B означала «будет плохо»[7].